Acidi grassi poliinsaturi: differenze strutturali e metaboliche

1. Acidi grassi poliinsaturi: differenze strutturali e metaboliche Acidi grassi poliinsaturi: differenze strutturali e metaboliche Classe n-6 Classe n-3 H3C H3C COOH COOH Acido Linoleico Acido -linoleico H3C COOH H3C COOH Acido Arachidonico Acido Eicosapentaenoico (EPA) H3C H3C COOH COOH Acido Docosapentaenoico Acido Docosaesaenoico (DHA)

2. Metabolismo Metabolismo Classe n-6 Classe n-3 Acido arachidonico Acido eicosapentaenoico (EPA) cicloossigenasi 5-lipoossigenasi cicloossigenasi 5-lipoossigenasi Prostanoidi Leucotrieni Prostanoidi Leucotrieni PGI2 (prostaciclina) PGI3 LTB4 LTB5 TXA2 (trombossano) TXA3 Attività antiaggregante e vasodilatatrice: PGI2 = PGI3 Attività proaggregante e vasocostrittrice: TXA2 >> TXA3 Attività proinfiammatoria e chemiotattica: LTB4 >> LTB5

3. Meccanismi ipotizzati tramite i quali gli acidi grassi omega-3 riducono il rischio di patologia cardiovascolare Meccanismi ipotizzati tramite i quali gli acidi grassi omega-3 riducono il rischio di patologia cardiovascolare Kris-Etherton P.M. et al. AHA Scientific Statement, Circulation 2002; 106: 2747-2757 Riduzione della suscettibilità cardiaca alle aritmie ventricolari Azione antitrombogenica Azione ipotrigliceridemizzante (postprandiale ed a digiuno)Riduzione dell’espressione di molecole d’adesioneRiduzione del fattore di crescita di origine piastrinicaAzione antinfiammatoria Stimolazione della vasodilatazione indotta dall’ossido nitrico endoteliale Azione lievemente ipotensiva Riduzione della suscettibilità cardiaca alle aritmie ventricolari Azione antitrombogenica Azione ipotrigliceridemizzante (postprandiale ed a digiuno)Riduzione dell’espressione di molecole d’adesioneRiduzione del fattore di crescita di origine piastrinicaAzione antinfiammatoria Stimolazione della vasodilatazione indotta dall’ossido nitrico endoteliale Azione lievemente ipotensiva

4. n-3 PUFA Attività antiaritmica - Meccanismi proposti n-3 PUFA Attività antiaritmica - Meccanismi proposti Incorporazione nei fosfolipidi delle membrane cellulari fosfolipasi Acidi grassi n-3 liberi (all’interfaccia lipidi/acqua del sarcolemma) Blocco correnti transient outward (ITo) Abolizione della dispersione dellaripolarizzazione dopo ischemia Inibizione corrente rapida del Na+ (senza up-regulation dei canali del Na+) Interferenza con i canali L del Ca++ Modulazione correnti ICa++ Stabilizzazione elettrica dei cardiomiociti Richiesta di un maggiore stimolo per evocare un potenziale d’azione

5. n-3 PUFA Attività antiaritmica n-3 PUFA Attività antiaritmica Leaf A., Kang J.X. Circulation 2003; 107:2646-2652 15V CONTROLLO 15V 20V 25V EPA (15 µM) In presenza di EPA nel terreno di coltura i miociti cardiaci non aumentano la loro eccitabilità in risposta ad identici stimoli elettrici

6. n-3 PUFA Attività antiaritmica n-3 PUFA Attività antiaritmica Leaf A., Kang J.X. Circulation 2003; 107:2646-2652 A b a Ca++ (7mM) EPA EPA (7µM) Ca++ (7mM) B b a ouabaina (0.1 mM) EPA ouabaina (0.1 mM) EPA (7 µM) L’aggiunta di EPA al terreno di cultura previene l’insorgenza di fibrillazione ventricolare indotta da livelli tossici di calcio o di ouabaina.

7. n-3 PUFA Attività antiaritmica n-3 PUFA Attività antiaritmica Billman G.E. Circulation 1999; 99: 2452-2457 1.0 sec CONTROLLO HR 210 220 occlusione treadmill stop PUFA n-3 5g IV 50 mm PUFA n-s HR 240 240 occlusione treadmill stop La somministrazione nel cane di n-3 PUFA previene l’insorgenza di fibrillazione ventricolare indotta da ischemia sperimentale

8. n-3 PUFA Evidenze epidemiologiche n-3 PUFA Evidenze epidemiologiche Siscovich D.S. Seattle Study - JAMA 1995; 274: 1363-1367 1 1,0 0,5 Rischio relativo 0,5 0,3 0,1 0,1 3,3 4,3 5,0 6,5 Contenuto di EPA e DHA nei globuli rossi (% rispetto al totale di acidi grassi) Riduzione del 50% del rischio di arresto cardiaco primario associato a un aumento dal 3,3 al 4,3% del contenuto di n-3 PUFA nelle membrane cellulari

9. n-3 PUFA Evidenze epidemiologiche n-3 PUFA Evidenze epidemiologiche Albert C.M. Physician Health Study - N Engl J Med 2002; 346: 1113-1118 1,00 P trend=0,007 0,90 0,70 Rischio relativo 0,50 0,30 0,10 3.58 4.76 5.68 6.87 Concentrazione ematica di n3-PUFA (% del totale di acidi grassi) Rischio relativo di morte improvvisa per cause cardiache in funzione della concentrazione ematica basale di n-3 PUFA

10. n-3 PUFA Evidenze epidemiologiche n-3 PUFA Evidenze epidemiologiche Christensen J.H. et al. Amer. J. Cardio. 1997; 79: 1670-1673 150 100 Variabilità frequenza cardiaca (DS) 50 0 < 2,26 < 2,26 - 3,14 > 3,14 Contenuto % AHA nelle piastrine Associazione tra aumento della variabilità della frequenza cardiaca e concentrazione di n-3 PUFA nelle membrane cellulari

11. n-3 PUFA Trial di intervento n-3 PUFA Trial di intervento Sellmayer A. Amer. J. Cardiol.1995; 76:974-977 Riduzione > 70% 10 Controlli 20 Riduzione % 30 40 EPA + DHA p<0,01 50 Riduzione significativa dei complessi ventricolari prematuri nel 44% dei soggetti (riduzione > 70%)(79 soggetti con frazione di eiezione > 40% e tachiaritmia ventricolare)

12. n-3 PUFA Trial di intervento n-3 PUFA Trial di intervento Christensen J.H., P. Gustenhoff, E. Korup et al. British Medical Jornual 1996; 312:677-678 130 p<0,01 p<0,04 120 Variabilità frequenza cardiaca (DS) 110 100 Basale 12 sett Basale 12 sett Controlli EPA + DHA Aumento significativo della variabilità della frequenza cardiaca in pazienti post-infartuati con frazione di eiezione < 40%

13. n-3 PUFA Trial di intervento n-3 PUFA Trial di intervento Burr M.L. DART - Lancet 1989; ii: 757-761 % sopravvivenza 100 95 Fish advice Variabilità frequenza cardiaca (DS) 90 No fish advice 85 0 100 200 300 400 500 600 700 Giorni di studio L’assunzione di 2,4 g/settimana di n-3 PUFA è associata a riduzione del 29% della mortalità totale. (2033 soggetti, 2 anni, prevenzione secondaria)

14. n-3 PUFA Trial di intervento n-3 PUFA Trial di intervento Burr M.L. Eur Heart J 1994;1152-1153 12 Controlli PUFA n-3 10 8 -62% P<0,04 -57% P<0,03 6 % di pazienti 4 2 0 Mortalità per IHD Mortalità totale Riduzione della mortalità per cardiopatia ischemica (IHD) e della mortalità totale nei 227 pazienti del DART che hanno assunto capsule contenenti EPA e DHA (500 mg/die)

15. n-3 PUFA Trial di intervento n-3 PUFA Trial di intervento GISSI Prevenzione - The Lancet 1999; 354: 447-455 11.324 soggetti con IMA recente, a basso rischio in dieta mediterranea e in terapia ottimale per la prevenzione secondaria follow up di 3,5 anni 11.324 soggetti con IMA recente, a basso rischio in dieta mediterranea e in terapia ottimale per la prevenzione secondaria follow up di 3,5 anni

16. n-3 PUFA Trial di intervento n-3 PUFA Trial di intervento GISSI Prevenzione - The Lancet 1999; 354: 447-455 Riduzione del 20% della mortalità totale e del 45% della morte improvvisa nel gruppo in trattamento con 0,85 mg/die di EPA e DHA 20 vite salvate ogni 1000 pazienti Riduzione del 20% della mortalità totale e del 45% della morte improvvisa nel gruppo in trattamento con 0,85 mg/die di EPA e DHA 20 vite salvate ogni 1000 pazienti

17. 240 120 0 150 180 30 210 60 90 270 300 330 360 n-3 PUFA Trial di intervento n-3 PUFA Trial di intervento Marchioli R. Early protection against sudden death Circulation 2002; 105: 1897-1903 Mortalità totale 1.00 n-3 PUFA Controlli 0.99 0.98 Rischio relativo 0.97 0.59 (0.36-0.97) P=0.037 0.96 0.72 (0.54-0.96) P=0.027 0.95 Giorni Benefici precoci della terapia con n-3 PUFA sulla mortalità totale in pazienti post-infartuati

18. 30 150 120 90 60 240 0 270 180 210 300 330 360 n-3 PUFA Trial di intervento n-3 PUFA Trial di intervento Marchioli R. Early protection against sudden death Circulation 2002; 105: 1897-1903 Morte improvvisa 1.00 0.99 0.98 Rischio relativo 0.97 n-3 PUFA Controlli 0.47 (0.22-0.99) P=0.048 0.96 0.53 (0.32-0.88) P=0.0136 0.95 Giorni Benefici precoci della terapia con n-3 PUFA sulla morte improvvisa per cause cardiache in pazienti post-infartuati

19. Raccomandazioni per l’assunzione di acidi grassi omega-3 Raccomandazioni per l’assunzione di acidi grassi omega-3 Kris-Etherton P.M. et al. AHA Scientific Statement, Circulation 2002; 106: 2747-2757 Popolazione Raccomandazione Popolazione Raccomandazione Consumare pesce (preferibilmente grasso) di varie specie almeno due volte alla settimana. Utilizzare olii e cibi ricchi di acido a-linoleico (olio di semi di lino, di canola e di soia; noci e semi di lino). Pazienti senza documentata cardiopatia coronarica (CHD) Consumare circa 1 g/die di EPA + DHA, preferibilmente da pesci grassi. Il trattamento farmacologico con EPA + DHA può essere considerato su indicazione del medico. Pazienti con documentata cardiopatia coronarica (CHD) Pazienti con necessità di ridurre i livelli di trigliceridemia 2-4 g/die di EPA + DHA, somministrati in forma di capsule, sotto controllo medico.

20. Linee guida della Società Europea di Cardiologia nel trattamento dell'IMA Linee guida della Società Europea di Cardiologia nel trattamento dell'IMA Van de Werf F. et al. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology, European Heart Journal 2003; 24: 28-66 Raccomandazioni in prevenzione secondaria Classi Evidenza Raccomandazioni in prevenzione secondaria Classi Evidenza I Iia Iib III Smettere di fumare Controllo ottimale della glicemia in pazienti diabetici Controllo della pressione sanguigna in pazienti ipertesi Dieta mediterranea PUFA n-3 1g/die Aspirina da 75 a 160 mg al giorno Se l’aspirina non è tollerata: clopidogel 75 mg/die anticoagulanti orali Beta-bloccanti orali: a tutti i pazienti se non ci sono controindicazioni Continuazione di ACE inibitore iniziato il primo giorno Statine: se, nonostante provvedimenti dietetici, colesterolo totale > 190 mg x dl-1 e/o LDL colesterolo > 115 mg x dl-1 Fibrati: se colesterolo HDL ≤ 45 mg x dl-1 e trigliceridi ≥ 200 mg x dl-1 Calcio antagonisti (diltiazem o verapamil) in caso di controindicazioniper beta-bloccanti e assenza di scompenso cardiaco Nitrati in assenza di angina C B C B B A C B A A A A B A

21. Linee guida della Società Europea di Cardiologia nella prevenzione della morte improvvisa Linee guida della Società Europea di Cardiologia nella prevenzione della morte improvvisa Priori S.G. et al. European Heart Journal 2003; 24: 13-15 Beta bloccanti ACE inibitori Aspirina - Farmaci ipocolesterolemizzanti PUFA n-3 Amiodarone Post infarto Infarto miocardico + insufficienza del ventricolo sinistro Beta bloccanti ACE inibitori Bloccanti dei recettori dell’aldosterone Amiodarone DI TVs emodinamicamente tollerate Amiodarone Beta bloccanti DI Ablazione chirurgica FE ≤ 40% + TVns spontanee + TVs inducibili alla SEP DI PUFA TVns TVs = acidi grassi poliinsaturi n-3 = tachicardia ventricolare non sostenuta = tachicardia ventricolare sostenuta DI FE SEP = defibrillatore impiantabile = frazione di eiezione = stimolazione elettrica programmata

22. Rischio relativo di cardiopatia coronarica (CHD) e di mortalità totale nei pazienti diabetici Rischio relativo di cardiopatia coronarica (CHD) e di mortalità totale nei pazienti diabetici Quintili di PUFA n-3 medi (consumo mediano, g/die) 1 (0,04) 2 (0,06) 3 (0,09) 4 (0,15) 5 (0,25) P Incidenza di CHD N. casi 56 113 77 67 49 --- Anni-persona 7421 11822 10334 8462 7806 --- Corretta per età 1,0 1,04 (0,77-1,41) 0,88 (0,62-1,23) 0,92 (0,66-1,28) 0,67 (0,46-0,98) 0,03 Analisi multivariata I 1,0 0,97 (0,71-1,32) 0,86 (0,61-1,21) 0,94 (0,67-1,32) 0,71 (0,48-1,04) 0,11 Analisi multivariata II 1,0 0,96 (0,71-1,31) 0,85 (0,60-1,20) 0,92 (0,66-1,30) 0,69 (0,47-1,03) 0,10 Mortalità totale N. decessi 77 131 101 87 72 --- Anni-persona 7475 11924 10420 8515 7857 --- Corretta per età 1,0 0,83 (0,64-1,08) 0,80 (0,60-1,07) 0,75 (0,56-1,01) 0,63 (0,46-0,86) 0,004 Analisi multivariata I 1,0 0,78 (0,60-1,02) 0,77 (0,58-1,04) 0,79 (0,59-1,06) 0,65 (0,47-0,90) 0,02 Analisi multivariata II 1,0 0,77 (0,58-1,00) 0,76 (0,56-1,02) 0,77 (0,57-1,05) 0,63 (0,45-0,88) 0,02 RR (IC95%) di cardiopatia coronarica e mortalità totale in 5103 pazienti diabetici monitorati dal 1980 al 1996, in base al consumo di PUFA n-3 suddiviso in quintili Hu FB et al. Circulation 2003; 107: 1852-1857