Regulación de la respuesta inmune

1. Regulación de la respuestainmune Rosario Espinoza Mora

2. La tolerancia se encuentra en elcentro de la inmunidad

3. Definición de tolerancia • Según Schwartz: Estadofisiológicodinámicoy permanente en elqueelsistemainmunenoreaccionadestructivamente ante componentespropios o extraños • Conserva la homeostasisinmune • Evolucionaduranteeldesarrollo del sistemainmunológicoyoperaduranteelcurso de cadarespuestainmune elsistemainmuneaprende a ser tolerante durantesudesarrollo • Manipulaciónfarmacológicanoinducetolerancia, sóloinmunomodulación o supresión • „Modelo del peligro“ de Matzinger: elsitemainmunenodistingue entre propioynopropiosino entre señalespeligrosas (PAMPs, DAMPs) yseñalesinocuas

6. Importancia de los mecanismos de toleranciainmunológica • Estado basal del sistemainmune es tolerogénico • La toleranciapreserva la homeostasisinmunológica, aunque en ocasionespuedefavorecerelestablecimiento de infecciones persistentes o neoplasias • Antígenos en concentracioneselevadasyconstantesinducentolerancia • Reconocimiento de unantígenoporunlinfocitoinmaduro o en ausencia de moléculascoestimuladorasconduce a muertecelular o inactivación • Alteración o ruptura de los mecanismos de toleranciapuedeconllevarinflamacióncrónica, autoinmunidad, atopiayrechazo de injertos

7. Mecanismos de acción de los inmunosupresores • Depleciónlinfocitariamedianteanticuerposmonoclonales • Células B: anti-CD20 (rituximab) • Células T, B, NK ymonocitos: anti-CD52 (alemtuzumab) • Depleciónlinfocitariamedianteanticuerpospoliclonales • Células T: globulinaantitimocítica (ATG) • Inhibición de activaciónlinfocitaria • Inhibidores de calcineurina: ciclosporina, tacrolimus • Corticosteroides • Inhibición de proliferaciónlinfocitaria • Anticuerposnodepletantes de células T: anti-CD25 (basiliximab, daclizumab) • Inhibidores de mTOR: sirolimus (rapamicina), everolimus • Antimetabolitos: azatioprina (AZA), micofenolatomofetil (MMF/MPA), metotrexate (MTX) • Agentesalquilantescitotóxicos: ciclofosfamida

8. Empleoclínico de la inmunosupresiónfarmacológica • Patologíasautoinmunes • Síndromesinflamatorioscrónicos • Acondicionamientoeinmunoablaciónprevio a transplante de médulaósea • Prevención de rechazo del injerto • Mantenimiento de la homeostasisinmune en transplantados • Rechazoagudoycrónico del injerto • Enfermedadinjertovshospedero (GVHD) • En altasdosisalgunosfuncionancomoquimioterapéuticos

9. Acción de los inmunosupresores Depleciónlinfocitariamedianteanticuerposmonoclonales o policlonales

11. Mecanismos de acción del Rituximab Taylor and Lindorfer, Nature Reviews Rheumatology

12. Globulinaantitimocítica (ATG) en inmunoablación

13. Acción de los inmunosupresores Inhibidores de activaciónlinfocitaria

14. Modo de acción de inhibidores de calcineurina

15. Molécula de ciclosporina Molécula de tacrolimus

17. Rapamicina (sirolimus) (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R 34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-hexadecahydro-9,27-dihydroxy-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethyl]-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26-hexamethyl-23,27-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]-oxaazacyclohentriacontine-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-pentone

20. Captacióncelular de los corticosteroides

21. Acción dual de los corticosteroides

24. Acción de los inmunosupresores Inhibidores de proliferaciónlinfocitaria

25. Azatioprina (AZA) Acciones:incorporación en ADN, Inhibición de síntesisde novode purinas 6-[(1-methyl-4-nitro-1H-imidazol-5-yl) sulfanyl]-7H-purine

26. Micofenolatomofetil (MMF/MPA) Inhibe inosina-5'-monofosfato deshidrogenasaen biosíntesis de purinas 2-morpholin-4-ylethyl (E)-6-(4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-1H-2-benzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-enoate

27. Metotrexate (MTX)

29. Modo de acción del metotrexateymecanismos de resistencia

30. Ciclofosfamida (CY) • Agentealquilantederivado del gas mostaza de N2 • Añadeungrupoalquilo (CnH2n+1) a la guanina, interfiriendocon la replicación del ADN • Efectocitostáticoyapoptótico • Uso: neoplasiasyenfermedadesautoinmunesgraves (RS)-N,N-bis(2-chloroethyl)-1,3,2-oxazaphosphinan-2-amine 2-oxide

31. Procesamientoymecanismos de acción de la ciclofosfamida

32. Efecto de los inmunosupresoressobreelciclocelular

33. Inmunoglobulinaintravenosa (IVIG) • Componentemayor: fracciónIgG, obtenido de un „pool“ de miles de donadores • IgGprotegen de infeccionesmicrobianasperosontambiéncontribuyentespatológicosmayores de muchasenfermedadesautoinmunes • La mismaclase de moléculaquepromuevepatología en unaenfermedadpuedeemplearsecomotratamientoantiinflamatorio de la misma paradoja de la IgGintravenosa • Usos: • Terapia de reemplazo en inmunodeficiencias (agammaglobulinemias, inmunodeficienciacomún variable) • Supresión de autoinmunidad (LES, AR, inmunotrombocitopenia, anemiahemolíticaautoinmune, polineuropatíainflamatoriadesmielinizantecrónica • Sepsis grave (en estudio)

34. Estructura de unanticuerpo

35. Inmunomodulaciónmediadaporinmunoglobulinaintravenosa(IVIG) Mediadapor F(ab′)2 • Eliminación de célulasblancoporcitotoxicidaddependiente de anticuerpos (ADCC) • Bloqueo de interaccionescelularesmediadasporreceptores de membranacomo CD95 y CD95L • Neutralización de citoquinas • Neutralización de autoanticuerposporanticuerposantiidiotipo • Secuestro de anafilotoxinas C3a y C5a MediadaporFc • Saturación de receptorneonatal de Fc (FcRn) en endotelio • Expansión de células T reguladoras (TReg) • Bloqueo de unión de inmunocomplejos a FcγRconbajaafinidad • Modulación de activación de célulasdendríticasvíaFcγRIII • Modulación de expresión de FcγRactivadoreseinhibidores en célulasefectoras de la inmunidadinnatay en linfocitos B