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Misure di associazione (misure della relazione di occorrenza)

Misure di associazione (misure della relazione di occorrenza). Alessandro Marcon Sezione di Epidemiologia e Statistica Medica Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica Università di Verona Scuola di Alta Specializzazione Ambientale (ARPAV) – 26 marzo 2009.

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Misure di associazione (misure della relazione di occorrenza)

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  1. Misure di associazione(misure della relazione di occorrenza) Alessandro Marcon Sezione di Epidemiologia e Statistica Medica Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica Università di Verona Scuola di Alta Specializzazione Ambientale (ARPAV) – 26 marzo 2009

  2. Effetto = quantità di cambiamento nella frequenza delle malattie causata da uno specifico fattore Misure di effetto (teoriche) stimate mediante misure di associazione (empiriche) Esempio: di quanto sarebbe ridotta la mortalità per tumore al polmone in una coorte di fumatori se questi non avessero fumato?

  3. Misure di frequenza: R0 = rischio (I, CI, P) di malattia tra i “non esposti” R1 = rischio (I, CI, P) di malattia tra gli “esposti” Misure di associazione (tra esposizione e malattia) basate sulla differenza(misure “assolute”): R1 - R0 = rischio attribuibile = AR basate sul rapporto(misure “relative”): R1 / R0 = rischio relativo = RR

  4. Contributo dell’esposizione (D1) Contributo delle altre cause che determinano la malattia (D0) Da che cosa dipende l’entità del rischio R1 ? Rischio attribuibile attributable risk (AR) R1: rischio di malattia (I, CI, P) in presenza dell’esposizione (D1); R0: rischio di malattia in assenza dell’esposizione (D0) “Effetto” dell’esposizione  R1- R0 = AR

  5. l’effetto del fumo è di produrre 61.2 casi di carcinoma al polmone ogni 100.000 persone-anno esposte (61.2/100,000/anno) esempio: Incidenza di carcinoma al polmone (45-54 anni) tra i fumatori e i non fumatori (x 100,000 p.y-1) fumo (+) fumo (-) 67.0 5.8 AR = I1 - I0 = 67.0 - 5.8 = 61.2 (x 100,000 p.y-1)

  6. Rischio attribuibile • Misura l’effetto (impatto) di un’esposizione sulla popolazione esposta • (di quanto è maggiore, in termini assoluti, la frequenza di malattia negli esposti rispetto ai non esposti?) • Permette di valutare il beneficio attendibile da un intervento di prevenzione • (utile per stabilire a quale intervento sanitario dare la priorità) • rate difference = I1 - I0 • risk difference(RD)= CI1 - CI0 • più raramente • prevalence difference = P1 - P0

  7. Rischio attribuibile • L’interpretazione del AR dipende dalla assunzione che ci sia una relazione di causa-effetto tra esposizione e malattia • AR > 0  esposizione è un possibile fattore di rischio • AR = 0  esposizione non ha influenza sulla malattia • AR < 0  esposizione è un possibile fattore protettivo

  8. Rischio relativo relative risk (RR) • Misura la forza dell’associazione tra il determinante e la malattia • (qual è la probabilità di malattia negli esposti rispetto ai non esposti?) • RR = R1 / R0 • RR > 1  esposizione è un possibile fattore di rischio • RR = 1  esposizione non ha influenza sulla malattia • RR < 1  esposizione è un possibile fattore protettivo

  9. La probabilità che un fumatore sviluppi un carcinoma al polmone è 11.6 volte la probabilità di un non fumatore esempio: Incidenza di carcinoma al polmone (45-54 anni) tra i fumatori e i non fumatori (x 100,000 p.y-1) fumo (+) fumo (-) 67.0 5.8 RR = I1 / I0 = 67.0 / 5.8 = 11.6

  10. Rischio relativo • E’ la misura di associazione più utilizzata • E’ la più importante misura eziologica rate ratio = I1 / I0 risk ratio = CI1 / CI0 prevalence ratio = P1 / P0

  11. Utilizzare misure assolute o relative per caratterizzare una relazione d’occorrenza? Le misure viste sottendono due differenti “modelli biologici” per spiegare il meccanismo d’azione di un determinante. Sia 1 l’incidenza della malattia (es. tumore) nel gruppo esposto a un cancerogeno; questa può essere modellizzata in due modi differenti: Modello additivo Modello moltiplicativo

  12. Modello additivo L’effetto del cancerogeno si addiziona al livello di base: 1= 0 +  L’effetto del cancerogeno sarà dato da:  = 1- 0 e sarà stimato da AR.

  13. Modello moltiplicativo L’effetto del cancerogeno si moltiplica al livello di base: 1=  · 0 L’effetto del cancerogeno sarà dato da:  = 1 /0 e sarà stimato da RR.

  14. Quindi: Le misure assolute e quelle relative sottendono due differenti modelli dell’effetto di un determinante. A rigore bisognerebbe scegliere sempre il modello più idoneo al problema in questione. N.B. Si noti che la trasformazione logaritmica “linearizza” un modello moltiplicativo: ln(1) = ln(0)+ ln ()

  15. Esempio: Tassi di mortalità (x 100.000/anno) per carcinoma polmonare e coronaropatia in fumatori e non fumatori. Fumo 48.3 294.7 Non Fumo 4.5 169.5 K. Polmone CHD • Come scegliere una misura se non si hanno informazioni sul modello biologico sottostante? • Il RR esprime la forza di un’associazione statistica e ci aiuta ad esprimere un giudizio sulla causalità (ricerca eziologica). • Una volta assunta la relazione causa-effetto, il AR ci permette di stimare l’impatto dell’esposizione sulla salute pubblica (obiettivo programmatorio). RR 10.7 1.7 RD 43.8 125.2

  16. Quali misure di rischio utilizzare • per misurare la relazione d’occorrenza: • Incidenza o Incidenza Cumulativa ? • Se il tempo di osservazione è molto breve I e CI danno risultati simili • Se il tempo di osservazione di una comunità è relativamente lungo l’incidenza è la migliore stima del rischio da utilizzare

  17. Il valore del RR ottenuto come rapporto tra due CI dipende dal tempo in cui la CI è stata calcolata I1= 0.02 mese-1 I0= 0.01 mese-1 Al passare del tempo il risk ratio tende a 1 mentre il rate ratio rimane costante. CI1 .21 .38 .91 CI0 .11 .21 .70 CI1/CI0 1.88 1.79 1.30 I1/I0 2 2 2 tempo 0-1 anno 0-2 anni 0-10 anni

  18. Per periodi di tempo molto brevi (in cui I possa considerarsi costante) e per CI < 0.01 (quanto più breve è il periodo di tempo tanto più piccolo è CI): CI = It e di conseguenza il rapporto tra rischi tende ad uguagliare il rapporto tra tassi.

  19. Incidenza cumulativa • Stima del rischio (individuale) di sviluppare la malattia in un dato periodo. • Utilizzata per valutare ipotesi eziologiche per patologie con latenza breve (malattie acute) Tasso di incidenza • Stima della forza della malattia/mortalità in una popolazione. • Utilizzata per valutare ipotesi eziologiche per patologie con latenza lunga (malattie croniche)

  20. Studi di coorte(persone-tempo) malattia esposizione Incidenza tra gli esposti= I1= a/(p·anno1) Incidenza tra i non esposti= I0= c/(p·anno0) a/(p·anno1) I1 I0 Rischio Relativo = RR = = c/(p·anno0)

  21. Dati da uno studio di coorte sull’utilizzo di ormoni nel periodo della post-menopausa e cardiopatie ischemiche in un gruppo di infermiere Cardiopatie ischemiche SI persone-anno utilizzo di ormoni SI 30 54,308.7 NO 60 51,477.5 totale 90 105,786.2 I1 = 30 / 54,308.7 = 55 per 100,000 / anno I0 = 60/ 51,477.5 = 117 per 100,000 / anno RR = I1 / I0 = 55 / 117 = 0,47 AR = I1 - I0 = - 62 per 100,000 / anno in un anno, dei 117 casi per 100,000 infermiere non esposte che si verificano, 62 sono attribuibili all’assenza dell’esposizione

  22. Studi di coorte(conteggi) malattia esposizione Incidenza cumulativa tra gli esposti = CI1= a/(a+b) Incidenza cumulativa tra i non esposti = CI0= c/(c+d) CI1 CI0 a/(a+b) Rischio Relativo = RR = = c/(c+d)

  23. Dati da uno studio di coorte (durata 3 anni) sull’utilizzo di contraccettivi orali (CO) e batteriuria nelle donne (16-49 anni). Batteriuria SI NO TOTALE utilizzo di CO sì 27 455 482 no 77 1831 1908 totale 104 2286 2390 CI1 = 27 / 482 = 0.056 = 5.6% in 3 anni CI0 = 77 / 1908 = 0.040 = 4.0% in 3 anni RR = CI1 / CI0 = 1.4 AR = CI1 - CI0 = 5.6% - 4.0% = 1.6% ovvero: dei 27 casi di batteriuria tra le 482 donne esposte, circa 8 (0.016 x 482 = 7.7)

  24. Esercizio Calcolo del rischio relativo (RR) in uno studio sulla relazione tra utilizzo di ormoni nel periodo della post-menopausa e cardiopatie ischemiche (CHD), con diverse categorie di esposizione.

  25. 30/ 54308.7 60/ 51477.5 19/ 24386.7 60/ 51477.5 11/ 29922.0 60/ 51477.5 Soluzioni Utilizzo nella vita vs. Non utilizzo RR = = 0.5 Utilizzo passato vs. Non utilizzo RR = = 0.3 Utilizzo corrente vs. Non utilizzo RR = = 0.7

  26. Odds ratio(rapporto tra odds) odds = = P (E) P (malattia) 1 - P (E) P (non malattia) L’odds ratio (OR) è il rapporto tra l’odds di malattia degli esposti e l’odds di malattia dei non esposti Essendo l’odds: Negli studi caso-controllo il RR non può essere calcolato e si usa l’OR come stima del RR

  27. a/b c/d a·d b·c OR = = Studi caso-controllo malattia esposizione odds di malattia tra gli esposti= a/b odds di malattia tra i non esposti= c/d

  28. a·d = = OR b·c In generale, l’OR si utilizza quando i dati di uno studio sull’associazione tra malattia ed esposizione vengono presentati in una tabella 2x2: malattia + - + esposizione - a b c d Proprietà fondamentale dell’OR: Il rapporto tra gli odds di malattia è uguale al rapporto tra gli odds di esposizione! odds di malattia tra gli esposti: a/b odds di malattia tra i non esposti: c/d odds di expo tra i malati: a/c odds di expo tra i non malati: b/d

  29. Calcolo dell’odds ratio (OR) e del rischio relativo (RR) in un ipotetico studio caso-controllo sul fumo di sigaretta e il cancro al polmone (100 casi e 100 controlli) tumore al polmone casi controlli TOTALE fumatore sì 70 30 100 no 30 70 100 totale 100 100 200

  30. dipende dal numero effettivo di controlli che arruoliamo nello studio Calcolo dell’odds ratio (OR) e del rischio relativo (RR) in un ipotetico studio caso-controllo sul fumo di sigaretta e il cancro al polmone (100 casi e 1000 controlli) tumore al polmone casi controlli TOTALE fumatore sì 70 300 370 no 30 700 730 totale 100 1000 1100

  31. Esercizio: Studio caso-controllo sul tumore all’esofago (IIIe-et-Vilaine study of oesophageal cancera) Valutare con un’opportuna misura di rischio l’associazione tra esposizione ad alcol e al fumo e presenza della malattia a Data taken from Tuyns et al. (1977) Casi 29 75 51 45 78 58 33 31 Controlli 386 280 87 22 447 178 99 51 Alcol (g/giorno) 0-39 40-79 80-119 120+ Tabacco (g/giorno) 0-9 10-19 20-29 30+

  32. Casi 29 75 51 45 Controlli 386 280 87 22 Alcol (g/giorno) 0-39 40-79 80-119 120+ Soluzioni: Associazione tra alcol (0-39 è la categoria di riferimento) e malattia OR40-79 vs. 0-39 = (75*386)/(29*280) = 3.6 OR80-119 vs. 0-39 = (51*386)/(29*87) = 7.8 OR120+ vs. 0-39 = (45*386)/(29*22) = 27.2 Il rischio di tumore all’esofago aumenta con l’aumentare del consumo giornaliero di alcol (relazione dose-risposta).

  33. Casi 78 58 33 31 Controlli 447 178 99 51 Tabacco (g/giorno) 0-9 10-19 20-29 30+ Soluzioni: Associazione tra tabacco (0-9 è la categoria di riferimento) e malattia OR10-19 vs. 0-9 = (58*447)/(78*178) = 1.9 OR20-29 vs. 0-9 = (33*447)/(78*99) = 1.9 OR30+ vs. 0-9 = (31*447)/(78*51) = 3.5 Il rischio di tumore all’esofago aumenta con l’aumentare del consumo giornaliero di tabacco.

  34. Misure di impatto sulla salute pubblica Misure teoriche utili a valutare l’impatto di un programma sanitario sulla salute di una collettività Assumono che l’associazione tra la malattia e l’esposizione sia causale Basate in genere su misure di incidenza Non possono essere stimate (direttamente) negli studi caso-controllo

  35. Misure di impatto sulla salute pubblica AR:rischio attribuibile (Attributable risk) Impatto sugli esposti AR%:frazione eziologica (Attributable risk fraction) PAR:rischio attribuibile nella popolazione (Population Attributable Risk) Impatto sulla popolazione PAR%:frazione eziologica nella popolazione (Population Attributable Risk Fraction)

  36. AR e AR% AR: Incidenza della malattia tra gli esposti che può essere attribuita all’esposizione. I1-I0 AR%: Proporzione della malattia tra gli esposti che può essere attribuita all’esposizione. I1-I0 I1

  37. esempio: Incidenza di carcinoma al polmone (45-54 anni) tra i fumatori e i non fumatori (x 100.000 p.y-1) fumo (+) fumo (-) 67.0 5.8 AR = I1 - I0 = 67.0 - 5.8 = 61.2 (x 100.000 p.y-1) AR% = (I1 - I0) /I1 = (67.0 - 5.8) / 67.0 = 91% l’effetto del fumo è di produrre tra i fumatori il 91% dei casi di carcinoma al polmone

  38. Relazione tra AR% e RR I1= I0*RR Essendo: I0 RR - I0 I0 (RR - 1) RR - 1 AR% = = = I0 RR I0 RR RR negli studi caso-controllo AR% può essere stimato con questa formula, assumendo che OR ≃ RR

  39. I tribunali americani attribuiscono un evento a un esposizione se risulta che l’evento ha almeno una probabilità del 50% di essere dovuto all’esposizione. Esempio: operaio esposto a cromo esavalente e affetto da cancro al polmone. Cromo  K polmone : RR=2.1 2.1 - 1 52.3% AR% = = 2.1 Stima della probabilità che K al polmone sia dovuto all’esposizione

  40. PAR e PAR% PAR: Incidenza della malattia nella popolazione che può essere attribuita all’esposizione. Ip-I0 PAR%: Proporzione della malattia nella popolazione che può essere attribuita all’esposizione. Ip-I0 Ip Ip = incidenza nella popolazione generale

  41. Ip = incidenza nella popolazione generale Ip = p·I1 + (1-p)·I0 p = prevalenza dell’esposizione nella popolazione generale è nota?

  42. p (RR-1) PAR% = p (RR-1) + 1 Relazione tra PAR% e RR p = prevalenza dell’esposizione nella popolazione generale

  43. esempio: Studio 1: i “consumatori abituali” di carni rosse hanno un RR=2 di sviluppare cancro al colon. Studio 2:il 25% della popolazione è consumatore abituale di carni rosse (p). Studio 3:l’incidenza di cancro al colon nella popolazione non consumatrice di carni rosse (I0) è di 50 per 100.000 persone·anno-1. 1) Quanti casi su 100.000 persone sono dovuti al consumo di carni rosse? 2) Quale percentuale della malattia può essere attribuita al consumo di carni rosse?

  44. Soluzioni Esempio: Ip = p·I1 + (1-p)·I0 = p·(RR·I0)+ (1-p)·I0 Ip = 0.25·(2·50/100.000·year-1) + 0.75·50/100.000·year-1) Ip = 62.5/100.000·year-1 1) Quanti casi su 100.000 persone sono dovuti al consumo di carni rosse? PAR = Ip - I0 = 62.5 - 50.0 = 12.5/100.000·year-1 2) Quale percentuale della malattia può essere attribuita al consumo di carni rosse? PAR% = 12.5/62.5 = 20%

  45. Limiti del PAR • Concetto teorico • La stima della prevalenza dell’esposizione varia a seconda dell’indagine dalla quale provengono i dati • Le stime di RR spesso provengono da una fonte di dati diversa da quella che fornisce la stima di prevalenza dell’esposizione • Il PAR% di solito è calcolato assumendo solo 2 livelli per il fattore di rischio, ad es. “presente” vs. “assente”

  46. popolaz. a t0 popolaz. a t1 Rimozione dell’esposizione PAR – Come dovrebbe essere calcolato? Malattia X 100 casi per 10,000 p-y Malattia X 60 casi per 10,000 p-y PAR = (100-60) casi per 10.000 p-y 40 casi per 10.000 p-y sono dovuti all’esposizione PAR% = (100-60)/10.000 10/10.000 il 40% dei casi di malattia X in questa popolazione è dovuto all’esposizione · 100% = 40%

  47. The Big Risk Number You’ve calculated your relative risk and you’ve made it statistically significant. Is that enough? Can you just write up your results, get them published and start filling out those federal grant applications? You can, but you haven’t yet maximized your chances for success. There’s one last thing to do and it’s easy as pie. You simply take the innocuous relative risk number and “morph” into a public health crisis. Steven Milloy, The Risky Business of Public Health Research, SCIENCE WITHOUT SENSE

  48. The Big Risk Number You need to calculate a risk estimate for some population, preferably a large population or, better yet, all 250 million Americans. If you can figure the number of cancer cases or premature deaths associated with your risk, you’re sure to get instant national attention. But how do you do this? Simple. Tell you statisticians you want to calculate an attributable risk. They know how. Steven Milloy, The Risky Business of Public Health Research, SCIENCE WITHOUT SENSE

  49. The Big Risk Number Attributable risk is intended to indicate what percentage of deaths in a population are caused by a risk. For example, saying that “16 percent of deaths are due to being overweight” is an attributable risk. You’ve attributed 16 percent of all deaths to obesity. All you need to do then is figure out how many deaths there are annually (about 2.2 million in the U.S., according to 1991 statistics), then multiply the number of annual deaths by the attributable risk (16 percent). Voila! A public health crisis is born! Steven Milloy, The Risky Business of Public Health Research, SCIENCE WITHOUT SENSE

  50. Examples of Attributable Risks Risk Obesity Smoking Radon Chlorinated tap water Environmental tabacco smoke Annual Deaths Attributable to Risk 350.000 from all causes (Source: derived from 1995 Harvard University Study) 390.000 from all causes (Source: U.S. Surgeon General) 40.000 from lung cancer (Source: U.S. EPA) 10.000 from bladder e rectal cancer (Source: Morris et al 1992) 3.000 from lung cancer (Source: U.S. EPA) Steven Milloy, The Risky Business of Public Health Research, SCIENCE WITHOUT SENSE

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