Dr. Rábago. Clínica Universitaria de Navarra

1. Estudio piloto de Dacluzimab + MMF + Tacrolimus + dosis bajas de esteroides, en la prevención del rechazo agudoen trasplante cardiaco alogénico Dr. Rábago, Dr. Manito, Dr. Almenar, Dr. Arizón, Dr. Lage, Dr. Palomo y Dra. Roig Dr. Rábago. Clínica Universitaria de Navarra

2. Daclizumab - Zenapax • Anticuerpo monoclonal humanizado • ~10% regiones determinantes de la complementariedad murino • >90% IgG1 humana • Inhibidor selectivo del receptor de la IL-2

3. Estructuras de anticuerpos inmunosupresores Mouse Human Rabbit, Equine Muromonab-CD3(monoclonal) Basiliximab(chimeric monoclonal) Daclizumab(humanized monoclonal) Antithymocyte globulin(polyclonal)

4. MMFSteroids Resting DC T-Cell Proliferation DC Maturation T-Cell Activation MMF MMF Sirolimus Signal 2: Costimulation Signal 3: IL-2R IL-15 B7 CD28 CD40 CD40L T-CellGrowthFactors TCR MHC Sirolimus Signal 1: MHC/peptides Recognition by TCR CsA TacrolimusMuromonab-CD3 Daclizumab Basiliximab Mecanismo de acción Adapted with permission from Professor Dr. Walter Land and M. Schneeberger, University of Munich, Germany.

5. Farmacocinética de Zenapax • 5 dosis de 1mg/kg de Zenapax (cada 2 semanas) • concentraciones séricas suficientes para saturar los IL-2R e inhibir la proliferación de células T durante 3 meses tras el Tx. • Aclaramiento sistémico bajo • Vida media larga, media de 480 horas= 20 días • Similar a la IGg humana • Pico de unión al IL-2R en linfocitos circulantes en KTx: • 84% durante el tratamiento con Zenapax • 1mg/kg en las 24 h previas al Tx y una vez cada dos semanas hasta completar 5 dosis • 74% a las 4 semanas de la última dosis

6. Placebo Daclizumab Estudios de registroen tx renal:Rechazo agudo confirmado por biopsia % pacientes con RA confirmado Dac + CsA + CS vs Pla +CsA + CS Dac + CsA + AZA + CS vs Pla + CsA + AZA + CS

7. Daclizumab en trasplante cardiaco • Diseño del estudio • Centro único, randomizado • Pacientes • 55 receptores de tx cardiaco no sensibilizados • Seguimiento • 502 ± 117 vs 454 ± 76 días para no daclizumab vs daclizumab • Imunosupresión • Inducción con daclizumab 1.0 mg/kg IV en las 24 horas post-tx, y cada 2 semanas (5 dosis en total) vs no inducción (n = 27) • CsA, MMF, and esteroides N Engl J Med. 2000;342:613-619.

8. Daclizumab en trasplante cardiaco P = 0.04 Beniaminovitz A et al. N Engl J Med. 2000;342:613-619.

9. Utilización de dos dosis de Daclizumab • Long-term safety, tolerability and efficacy of daclizumab (Zenapax) in two-dose regimen in liver transplant recipients. Niemeyer G. Am J Transplant 2002; 2(5):454 • Estudio piloto con 28 pacientes con Tx hepático. • Zenapax 1mg/kg a las 6 horas y 4º día post tx • Un solo rechazo, sin efectos secundarios. • A multicentric, open-label, comparative trial of two daclizumab dosing strategies vs no antibody induction in combination with tacrolimus, MMF, and steroid for prevention of acute rejection in simultaneous kidney-pancrea transplant recipients: interim analysis. Stratta RJ. Clin Transplant 2002; 16(1):60 • 166 pacientes divididos entres grupos, 5 dosis, 2 dosis sin zenapax • No diferencias en rechazo entre los grupo con 2 y 5 dosis

10. Características del estudio español • Diseño: • Piloto, de brazo único, abierto, no comparativo y multicéntrico. • Muestra: • 40 pacientes • Variable principal de eficacia: • Rechazo agudo a los 12 meses post- trasplante. • Duración total del estudio: • 12 meses • Análisis intermedios a los 3 y 6 meses

11. Objetivos secundarios • Supervivencia del paciente y el injerto a los 12 meses post-trasplante • Necesidad de uso de OKT3/ATG • Uso de dosis elevadas de esteroides • Nº de rechazos agudos por paciente • Tiempo hasta el primer rechazo • Severidad del primer rechazo • Seguridad de la combinación

12. Medicación inmunosupresora • Daclizumab: • Primera dosis: 1 mg/kg. IV en las 6 horas post-trasplante • Segunda dosis: 1 mg/kg. IV a las dos semanas • Tacrolimus: • Primera dosis en las 72 horas post- trasplante • Si creatinia plasmática < 2,5 mg/dl • Niveles valle objetivo: 8-10 ng/ml durante los 12 meses • Dosis inicial de 0,075 mg/kg/día • Micofenolato Mofetil: • 1g 4 horas antes del trasplante • 2g por día, administrado cada 12 horas

13. Medicación inmunosupresora: esteroides • Día 0 (quirófano) 500 – 1000 mg metilpred. IV • Día 1 125 mg t.i.d. • 1er mes 0,15 mg/kg • 2º mes 0,10 mg/kg • 3er mes 0,05 mg/kg • 4º mes a 6º mes 0,05 mg/kg dias alternos • > 6º mes 0 mg/kg si no rechazo agudo, o grado < a 2 en biopsia mes 5º y 6º

14. Procedimientos del estudio Procedimientos/evaluaciones a realizar en la visita correspondiente

15. Análisis intermedio: Pacientes que han alcanzado el 3er mes de tratamiento Nº de pacientes = 39

16. Pacientes incluidos en el análisisAgosto 2001 a Septiembre 2002

17. Características basales

18. Abandonos prematuros 5 pacientes. Causas: • Neumonía. Retirada de la inmunosupresión • Retirada día 3 post-tx • Shock séptico • Muerte día 15 post-tx • Utilización de medicación prohibida. Rechazo IV • 10 días post-tx • Disfunción primaria del injerto • Muerte el día del tx Ninguno recibió la 2ª dosis de Daclizumab • Retirada accidental de tacrolimus • 50 días post-tx

19. Tratamiento inmunosupresor

20. Dosis de Micofenolato Mofetil

21. Niveles valle de MPA

22. Niveles de Tacrolimus

23. Biopsias % de biopsias con hallazgo de RA: 8%

24. Incidencia de rechazo agudo • 173 biopsias: 14 episodios de rechazo >3A: 8%

25. Libre de rechazo 1,0 ,8 ,6 % ,4 ,2 0,0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Días Incidencia de rechazo agudo • Pacientes con rechazo grado >3A: 14 pts • 28,2% entre los días 0 y 15 • 7,6% entre los días 60 y 90 • FE 64±15% solo dos pacientes presentaron disfunción ventricular • 80% de las mujeres presentaron un rechazo (28% de los pacientes con rechazo)

26. Inmunosupresión en el momento del rechazo • *% de pacientes que rechazon con: • Niveles valle MPA<2 ng/ml: 54% • Niveles valle FK < 5 ng/ml: 7% • Niveles valle MPA<1 y FK<5: 28% *No se dispone de niveles de MPA en 3 pacientes El 90% de los rechazos ocurrieron con niveles subterapéuticos de inmunosupresión

27. Función renal p: NS

28. Parámetros hematológicos Hb: p=NS Plaq.:p=NS Hb, leucos, hematíes Leucos: p=0,01 Hematíes=NS Unidades: Hematíes: x103/L Leucos: x103/ L Hb: g/dl Plaquetas: x103/ L

29. Colesterol y glucosa p=NS p=NS

30. Función hepática p=0,02 p<0,01 p<0,01

31. Efectos Adversos Graves e infecciones oportunistas

32. >5% >3% >2% Perfil de seguridad • Efectos adversos con incidencia > 2%, indenpendientemente de la relación causal con los fármacos

33. Conclusiones • El tratamiento inmunusupresor basado en 2 dosis de Daclizumab, en combinación con MMF+FK+dosis bajas de esteroides, es eficaz en el trasplante cardiaco. • Baja tasa de rechazo durante el periodo de cobertura con Daclizumab. • Baja morbi-mortalidad (5%) • El tratamiento con esta combinación es seguro • Con un perfil de efectos adversos esperable para la combinación MMF+FK+S • La inducción con dos dosis de Daclizumab constituye una elección válida en el trasplante cardiaco