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从 2007 年 NSTE-ACS 指南看 抗血小板治疗的进展

从 2007 年 NSTE-ACS 指南看 抗血小板治疗的进展. Pathophysiology of ACS. 虽然 STEMI 的院内死亡率较高 但 NSTEMI 长期危险与 STEMI 相当. STEMI 与 NSTEMI 比较的 1 年累积死亡率. 生存率. NSTEMI. STEMI. 0. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. ACS 后的时间（月）. Courtesy A Gitt. NSTE-ACS 的治疗：. 抗缺血药物 抗凝药物

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从 2007 年 NSTE-ACS 指南看 抗血小板治疗的进展

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  1. 从2007年NSTE-ACS指南看 抗血小板治疗的进展

  2. Pathophysiology of ACS

  3. 虽然STEMI的院内死亡率较高但NSTEMI长期危险与STEMI相当虽然STEMI的院内死亡率较高但NSTEMI长期危险与STEMI相当 STEMI与NSTEMI比较的 1 年累积死亡率 生存率 NSTEMI STEMI 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 ACS后的时间（月） Courtesy A Gitt

  4. NSTE-ACS的治疗： • 抗缺血药物 • 抗凝药物 • 抗血小板药物 • 阿司匹林 • 氯吡格雷 • 糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂 • 血运重建

  5. 阿司匹林显著降低NSTE ACS患者的死亡或心梗发生率 4个随机研究的Meta分析： 死亡/心梗相对降低 53％ Theroux P, et al. N Engl J Med 1988;319:1105–1111. Theroux P, et al. Circulation 1993;88:2045–2048. Cairns JA, et al. Can J Cardiol 1989;5:239–246. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71–86 ECS NSTEACS guideline 2007.

  6. 增加ASA剂量不能进一步减少心血管事件发生率 阿司匹林剂量 研究数 OR*(%) Odds Ratio 500-1500 mg 34 19 160-325 mg 19 26 75-150 mg 12 32 <75 mg 3 13 Any aspirin 65 23 0 0.5 1.0 1.5 2.0 抗血小板更好 抗血小板更差 * Odds reduction. Treatment effect P<.0001. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.

  7. 但严重出血发生率随阿司匹林剂量增加而升高 严重出血发生率% 101-199mg n=3109 200mg n=4110 100mg n=5320 阿司匹林剂量 Peters. Circulation 2003;108:1682

  8. 2007年ESC NSTE-ACS指南对阿司匹林的建议 I IIa IIb III 如无禁忌，所有患者都应服用阿司匹林，起始负荷剂量160-325 mg (非肠溶)，长期维持剂量为75–100 mg A 2007年AHA/ACC NSTE-ACS指南对阿司匹林的建议 I IIa IIb III 患者应尽早服用阿司匹林75-162mg/天，如无禁忌，应长期服用 A

  9. 氯吡格雷显著降低NSTE-ACS患者的死亡/心梗/卒中发生率氯吡格雷显著降低NSTE-ACS患者的死亡/心梗/卒中发生率 CURE研究：12,563 例病人 RRR 20%, p<0.001 0.14 安慰剂 (11.4%) 0.12 0.10 氯吡格雷 (9.3%) 0.08 死亡、心梗和卒中 0.06 0.04 0.02 0.0 0 3 6 9 12 随访时间 （月） 所有患者都接受阿司匹林做为标准治疗 NEJM 2001; 345: 494

  10. 在采用不同治疗策略的NSTEMI/UA患者中氯吡格雷治疗的1年终点事件*发生率均明显降低在采用不同治疗策略的NSTEMI/UA患者中氯吡格雷治疗的1年终点事件*发生率均明显降低 0.20 0.15 0.10 0.05 0.0 0.20 0.15 0.10 0.05 0.0 血运重建 药物治疗患者 RR: 0.80 (0.69-0.92) Placebo 累积风险 (%) Placebo Clopidogrel Clopidogrel RR: 0.82 (0.69-0.96) 0 100 200 300 0 100 200 300 0.20 0.15 0.10 0.05 0.0 0.20 0.15 0.10 0.05 0.0 PCI CABG Placebo 累积风险 (%) Placebo Clopidogrel Clopidogrel RR: 0.89 (0.71-1.11) RR: 0.72 (0.57-0.90) 0 100 200 300 0 100 200 300 随访时间 (天) 随访时间 (天) * 主要终点事件:死亡/MI/卒中 Fox et al. Circulation 2004; 110(10):1202-8.

  11. 2007年NSTE ACS指南对氯吡格雷的推荐进一步加强和明确 尽早使用 对600mg 负荷剂量的推荐 持续用药的时间 特殊情况的建议：如外科手术、停药、与他汀类合用、血小板抑制率的检测等等

  12. 氯吡格雷减少严重缺血事件的作用 在24小时内就显现 * 随机分组后24小时内的CV死亡/MI/卒中/严重缺血事件发生率 0.025 事件发生率 0.020 34% RRR Placebo+ ASA 2.1％ 0.015 RR= 0.66 =0.003 p 0.010 Clopidogrel+ASA 1.4％ 0.005 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 随机分组后时间 （小时） Yusuf S. Circulation 2003;107:966

  13. 3.5% 提前15-24 小时给予负荷剂量 PCI前3-24小时氯吡格雷 300mg预处理给予负荷剂量的时间越早，受益越大 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 无波立维预处理 8.3% 7.9% 38.6 % RRR p = 0.05 提前3-6小时给予负荷剂量 5.8% 提前6-24 小时给予负荷剂量 58.8 % RRR p = 0.0028 死亡/心梗/UTVR(%) 0 7 14 21 28 随机化后天数 Steinhubl S, et al. JAMA, 2002 288 2411 – 2420, JACC 2006; 47:939-943 UTVR: 紧急目标血管血运重建

  14. 50 5 mmol/L ADP 900 mg * * 600 mg 40 * * * 300 mg 30 * 20 10 *p<0.05 vs 300 mg 0 0 1 2 3 4 5 6 时间 (小时) 高负荷剂量氯吡格雷提供更强的血小板抑制作用 并且更迅速抑制血小板聚集 103 名 NSTE ACS患者随机接受300, 600 or 900 mg氯吡格雷治疗 血小板聚集抑制率 (%) 600mg负荷剂量在服药2小时后即达到300mg5小时后的血小板抑制率 Montalescot G et al.ABION study. JACC 2006;48:931-8

  15. Meta分析结果显示 高负荷剂量的临床效果更好 评价终点：1个月内的心血管死亡/MI 高负荷剂量 标准负荷剂量 OR 研究项目 标准负荷剂量更好 高负荷剂量更好

  16. 2007年ESC NSTE-ACS指南对氯吡格雷的推荐 I IIa IIb III 所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷，再以每天75mg维持剂量治疗。 除非有极高出血风险，否则应维持使用12个月 阿司匹林禁忌，改用氯吡格雷 考虑进行介入或PCI治疗的患者，可采用600mg负荷剂量以更快达到抑制血小板功能 A A B 2007年AHA/ACC NSTE-ACS 指南对氯吡格雷的建议 I IIa IIb III 如对阿司匹林过敏或胃肠道不耐受，应服用氯吡格雷（负荷剂量300～600mg，维持剂量75mg/天） 采用介入治疗的患者在冠脉造影诊断之前应在阿司匹林的基础上联合使用氯吡格雷（负荷剂量300～600mg，维持剂量75mg/天）或静脉GP IIb/IIIa受体抑制剂。 采用保守治疗患者，应在其入院后尽早联合使用氯吡格雷（负荷剂量300～600mg，维持剂量75mg/天）阿司匹林和抗凝治疗，至少持续1个月，最好持续1年 A A A B

  17. 急性期 (<30 天) 长期 (30 天-1年) 每治疗1000例患者可减少10例事件发生(p=0.01) 每治疗1000例患者可减少12 例事件发生(p=0.002) 8 8 7 7 6 6 5 5 4 4 每治疗1000例患者增加3例出血(p=0.10) 发生率 % 3 每治疗1000例患者增加 1 例出血(p=0.66) 3 2 2 1 1 0 0 死亡/MI/卒中 危及生命的出血 死亡/MI/卒中 危及生命的出血 氯吡格雷+ASA改善NSTE-ACS预后的作用的近期和远期都存在 氯吡格雷＋阿司匹林 安慰剂＋阿司匹林 Courtesy G Montalescot

  18. 25 20 15 10 5 0 - 5 0 3 6 9 12 氯吡格雷的临床净获益高于出血的风险 预防或增加的事件数（每10000 例) 减少的事件数 （心血管死亡/心梗/卒中） 增加的危及生命的出血例数 随访时间（月） * 氯吡格雷每治疗1000例 Yusuf Circulation 2003;107:966

  19. CURE试验中停止服用试验药物（退出研究）的患者分析停用氯吡格雷后原有的临床获益逐渐消失CURE试验中停止服用试验药物（退出研究）的患者分析停用氯吡格雷后原有的临床获益逐渐消失 氯吡格雷 安慰剂 氯吡格雷 安慰剂 - 氯吡格雷组的患者平均用药时间为3个月 Bertrand. In press.

  20. CABG 术前5天停用氯吡格雷，可有效避免大出血

  21. 2007年ESC NSTE-ACS 指南对中止抗血小板治疗的建议 I IIa IIb III 不主张症状初现后12个月内暂停双重抗血小板治疗（阿司匹林＋氯吡格雷） 由于大的出血、或威胁生命的出血、或因为需要行某些即使小出血也可能引发严重后果的外科手术（如颅脑或脊柱手术），应暂时停药。CABG应提前5天停药。 除非有临床指针，不主张在治疗期内长期、或提前撤除阿司匹林、氯吡格雷或两者治疗。如欲停药、应对再发缺血事件的风险（取决于基线的风险、是否植入/ 植入何种支架、以及计划停药与初发事件和/或血运重建之间的时间窗）作慎重考量 C C C

  22. 27% RRR p = 0.02 CREDO研究证实：BMS后使用氯吡格雷 1 年可明显减少严重缺血事件的发生 15 已接受良好治疗的病人 11.5% 10 8.5% 心梗，中风或死亡(%) 5 受益随着时间增加 安慰剂*# 氯吡格雷* 0 0 3 6 9 12 随机化后的月数 * On top of standard therapy including ASA # All patients received 氯吡格雷 post PCI up to day 28 Steinhubl S, et al. JAMA, November 20, 2002 – Vol 288, No 19: 2411 – 2420

  23. 早期停用氯吡格雷后DES的死亡/MI增加 BASKET-LATE 死亡 / MI (%) 0.07 A 0.06 DES 0.05 0.04 0.03 BMS 0.02 0.01 P=0.06 0.00 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 随访 (月) 0.14 TVR (%) B BMS 0.12 0.10 0.08 0.06 DES 0.04 0.02 P=0.02 0.00 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 随访 (月) * TVR＝因再狭窄的靶血管血运重建 J. Am. Coll. Cardiol., 2006, 48(1), CS7-CS8

  24. 过早停用氯吡格雷是 DES迟发性血栓的重要危险因素 支架内血栓的死亡率为 45% Iakovou. JAMA 2005;293:2126

  25. 药物支架后应用氯吡格雷的长期临床效益 DES + 氯吡格雷>12个月(n=252) : DES + 氯吡格雷<12个月(n=276) 死亡率 药物洗脱支架 裸金属支架 使用氯吡格雷 未使用氯吡格雷 使用氯吡格雷 未使用氯吡格雷 3.5% 累计事件率 -3.5% P=0.004 0% 月 Eisenstein, JAMA. 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.2.joc60179)

  26. B B 2007年AHA/ACC NSTE-ACS 指南对支架患者的建议 I IIa IIb III 置入BMS的患者，阿司匹林162～325mg应至少持续1个月，然后维持剂量75~162mg. 氯吡格雷75mg/天应至少使用1个月，最好持续1年。 所有置入DES的PCI患者，氯吡格雷75mg/天应至少持续使用12个月。

  27. GRACE研究 氯吡格雷与他汀联合使用使临床益处增加 院外死亡率（％） GRACE 登记研究 时间 （月） 阿司匹林＋氯吡格雷 阿司匹林＋氯吡格雷＋他汀 EHJ 2005; 26:1063–1069

  28. CHARISMA结果缺乏氯吡格雷与他汀相互作用的证据CHARISMA结果缺乏氯吡格雷与他汀相互作用的证据 Saw et al. JACC 2007;50:291–5

  29. 2007年ESC NSTE-ACS指南对氯吡格雷于他汀联用的推荐 I IIa IIb III 氯吡格雷可以同所有的他汀类降脂药合用 B

  30. 2007年NSTE ACS指南对氯吡格雷的推荐进一步加强和明确 所有患者都应尽早给予双联抗血小板治疗 所有患者都应给氯吡格雷负荷剂量，如需迅速抑制血小板可给600mg 负荷剂量 如果无出血风险，最好持续用氯吡格雷用1年。特别是DES患者应至少12个月。 如CABG等外科手术前停药>5天。 氯吡格雷可以和任何他汀类药物合用

  31. 谢 谢！

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