PROF. A. DOMÍNGUEZ-GIL HURLÉ SERVICIO DE FARMACIA HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

1. La variabilidad interindividual. Origen e importancia en la utilización clínica de los medicamentos PROF. A. DOMÍNGUEZ-GIL HURLÉ SERVICIO DE FARMACIA HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA Oviedo, 30 de Septiembre de 2005

2. “...si no fuera por la gran variabilidadentre los pacientes la medicina podría ser considerada como una ciencia y no un arte” “The Principles and Practice of Medicine” William Osler, 1892

3. Concentración en fluidos biológicos Concentración en biofase Fármaco Dosis Efecto farmacológico Variabilidad Farmacocinética Variabilidad Farmacodinámica

4. Volumen de distribución (Vd) Aclaramiento (Cl) Absorción (Ab) Semi-vida de eliminación Biodisponibilidad oral (F) Regimen de dosificación ¿Intervalo? Regimen de dosificación ¿Dosis?

5. Voluntarios Pacientes Biodisponibilidad absoluta y variabilidad interindividual 125 100 75 Biodisponibilidad absoluta Coeficiente de variación (%) 50 25 0 0 25 50 75 100 125 150 Biodisponibilidad (%) Hellriegel C y cols., 1996

6. Dosis de Felodipino Biodisponibilidad Felodipino Hígado Vena porta Intestino delgado Luz intestinal Sinusoide Enterocito Hepatocito Inhibidor Efecto de “primer-paso” en la biodisponibilidad de Felodipino 7  6    5  4 Concentraciones séricas de Felodipino (nmol/L)   3 Voluntarios sanos  2      1    CYP3A4    0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tiempo (h) Wilkinson G, 2005

7. Transportadores implicados en el paso de moléculas a través de las biomembranas Intestino FÁRMACO Riñón otros Hígado otros Sangre otros otros otros otros Pulmón otros Plexo coroide Barrera hematoencefálica Tumor

8. Estrategias para mejorar la biodisponibilidad de fármacos por vía oral (dosis: solubilidad >250 mL) Dosis: solubilidad (mL) 250 500 1.000 10.000 100.000 Incremento de solubilidad I Reducción tamaño partícula, sales solubles, dispersiones sólidas, ciclodextrinas, ajuste de pH II Permeabilidad gastrointestinal III IV Incremento de solubilidad Excipientes que aumentan la absorción, inhibición P-glicoproteína, cambio motilidad gastrointestinal Profármacos, sales, cosolventes tensoactivos, nanopartículas, liposomas, liofilización Incremento permeabilidad

9. Uso de verapamilo (inhibidor de la P-Glicoproteína) en la epilepsia refractaria Días transcurridos desde el anterior ingreso Agos 01 Oct 01 Dic 01 Feb 02 Abr 02 Jun 02 Agos 02 Oct 02 Nov 02 Ene 03 Abr 03 Fecha de hospitalización verapamilo Enero 03 Summers MA, 2004

10. INCREMENTO DE VOLUMEN D C Vd (L/Kg) C (mg/L) Vd = 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 140 70 50 35 28 23 1000 mg 50 mg/L Vd = = 20 L DESCENSO CONCENTRACIONES Variabilidad en el volumen de distribución D C

11. Variabilidad en el aclaramiento Farmacocinética Farmacodinámica CLp = 50 L/h  Cp 80 Dosis Efecto (%) 0 CLp = 100 L/h  Cp AUC/CMI Dosis Aclaramiento Exposición sistémica (pK) Respuesta clínica (pD)

12. Frecuencia Semi-vida de eliminación (h) Semi-vida de eliminación de Olanzapina La variabilidad interindividual de los parámetros farmacocinéticos es una característica común a todos los psicofármacos Werter A, 2000

13. Variabilidad intraindividual de Ciclosporina y rechazo crónico p = 0,0001 60 21 p = 0,0001 50 341 40 p = 0,006 671 40 59 RECHAZO CRÓNICO (%) 30 856 20 7 44 34 10 483 0 <10 <20 <30 <40 <50 COEFICIENTE DE VARIACIÓN (%) Kahan, 1999

14. Consecuencias derivadas de las interacciones farmacológicas RIESGO DE INTOXICACIONES: por asociación con fármacos que son metabolizados por el CYP3A4 en los que se produce por antagonismo competitivo, un descenso en su aclaramiento. Ej. benzodiazepinas, estatinas, antihistamínicos, inmuno-supresores, antiasmáticos, opioides, anticonvulsivantes, anticoagulantes, calcioantagonistas. RIESGO DE FRACASOS TERAPÉUTICOS: por asociación con fármacos inductores del CYP3A4 como carbamazepina, fenobarbital, fenitoina y rifampicin

15. Inhibición enzimática Sustrato: Fármaco que sufre metabolismo “lipofílico” CYP-450 3A4 2C9 2D6 1A2 Metabolismo Metabolitos hidrofílicos rápidamente excretados a través del riñón Inhibidor: Agente que interfiere en la capacidad del enzima para metabolizar el sustrato Potencial para provocar efectos adversos Concentraciones séricas

16. Inhibición enzimática (Cmax, Cmin, AUC, Cl 3,0 ss2 C max 2,4 CMT ss1 C max 1,8 Concentración sérica 1,2 Inhibidor enzimático 0,6 0,0 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 Tiempo (días)

17. Metabolismo de estatinas y efecto de inhibidores Estatina Octanol/agua CYP-450 + inhibidores  Sinvastatina 65,0 3A4/2D6 Si Lovastatina 16,0 3A4 Si Pravastatina 0,2 No No Carivastatina 15,0 3A4 Si Fluvastatina 46,0 2C9 Si Bottorff M, 2004

18. Propuesta de la FDA para los estudios de interacciones

19. Variabilidad en la respuesta EFICACIA TOXICIDAD CONCENTRACIÓN “La excesiva complejidad de los procesos fisiológicos y de los organismos en los que son observados impone respeto por el dicho de que no hay dos pacientes iguales” C. Bernard 1895

20. Accidentes con medicamentos Acontecimientos adversos por medicamentos Acontecimientos adversos potenciales Errores de medicación banales Con lesión Sin lesión Reacciones adversas a medicamentos Errores de medicación Inevitables Prevenibles Otero MJ, Domínguez-Gil A y cols., Farm Hosp, 2000

21. Objetivos de la PK poblacional Conocer el comportamiento medio en la población diana Evaluar la variabilidad inter e intraindivual Identificar y evaluar factores Relación entre PK y factores (demográficos, fisiopatológicos, genéticos, ambientales, etc.) Parámetros farmacocinéticos CV de parámetros PK y residual

22. Variabilidad en las concentraciones séricas de Vancomicina en pacientes con neoplasias hematológica Nº pacientes = 295 Nº concentraciones = 1.024 García MJ, Domínguez-Gil A y cols, 2003

23. Etapas en la construcción de un modelo de población Modelo básico Modelo intermedio Modelo final Modelo Farmacocinético + Modelos de error Modelo básico + Covariables continuas Modelo básico + Covariables continuas + Covariables categóricas

24. Farmacocinética poblacional de amikacina en pacientes con neoplasias hematológicas (n=207) Modelos Ecuaciones Función Objetivo Básico Cl = 5,04 2249,23 Vd = 30,1 Intermedio Cl = 1,15 Clcr 1933,36 Vd = 0,42 PCT Final Cl = 1,11 Clcr (1+0,20 LMA) 1916,44 Vd = 0,37 PCT (1+0,30 H) Covariables continuas: edad, peso, Clcr, semanas postquimioterapia, ECOG. Covariables categóricas: diagnostico, nutrición parenteral, medicación asociada, neutropenia, hipoalbuminemia, sobrehidratación Lanao JM, Domínguez-Gil A y cols, 1999

26. Bridging Study – ICH E5 – A supplemental study performed in the new region to provide pharmacodynamic or clinical data on efficacy, safety, dosage and dose regimen in the new region that will allow extrapolation of the foreign clinical data package to the new region. Such studies could include further pharmacokinetic information. Definition of not only pK but also pD and dose-response early in the development program may facilitate the determination of the need for, and nature of, any requisite bridging data. Tanigawara Y, 2002

27. Corrección de dosis de Docetaxel 60 mg/m2 100 mg/m2 pK/pD poblacional pK/pD poblacional Datos clínicos pK/pD Perfil de eficacia y seguridad

28. Farmacocinética, Farmacodinamia y Farmacogenética Regimen de Dosificación Diana farmacológica Concentración sérica Respuesta Mutante Mutante Tipo salvaje AUC  t1/2  Concentración sérica Respuesta Incremento de sensibilidad Tipo salvaje Tiempo Exposición (AUC)

29. Aplicaciones de la Farmacogenética  Investigación y desarrollo de medicamentos • Selección de posibles candidatos • Mejorar criterios de inclusión / exclusión • Mejorar la eficiencia de los ensayos clínicos • Evergreening  Utilización clínica • Identificar grupos de riesgo y/o de eficacia • Terapéutica más efectiva e individualizada

30. La genómica en el desarrollo y utilización clínica de medicamentos Agencias Reguladoras (FDA, EMEA, etc.) Y lanzamiento Desarrollo clínico Identificación de “dianas” Validación de “dianas” y screening Desarrollo preclínico Ciclo de vida del medicamento Fase 1 Fase 2 Fase 3 Genómica Farmacogenómica Tests diagnósticos • Identificación de “dianas farmacológicas” • Selección cabezas de serie Selección de pacientes basada en la información genética • Aplicación para mejorar la efectividad clínica • Evergreening

31. 22 Marzo de 2005

32. Farmacogenómica: utilización clínica Sospecha de Fenotipo raro Evaluación clínica - Eficacia - Toxicidad Determinación de Genotipo Monitorización Individualización dosis Seguimiento clínico Objetivos terapéuticos

33. “When the defined metabolic ratio ranges as used, as rule of thumb in clinical practice, aberrant genotypes can be more easily detected” Jan van der Weide, 2005

34. Integrando la farmacogenética en el “Pharma Pipeline” “If the drug company is able to include the use of the test on the label for the therapy then it has achieved a powerful tool in its ability to extend the patent life of the drug. As long as the test is kept proprietary it will be impossible for a generic manufacturar to launch a drug into the market” www.currentdrugdiscovery.com, October 2004

35. Ciclo de vida de un medicamento y desarrollo de tests genómicos Efectos adversos graves Baja eficacia Farmacogenómica - Evergreening Retirada prescripción Ventas Producto competitivo Lanzamiento Tiempo

36. “The Right Dose of The Right Drug for The Right Indication for The Right Patient at The Right Time”