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Traitement post exposition (TPE) : quels choix en ce qui concerne les antirétroviraux

Traitement post exposition (TPE) : quels choix en ce qui concerne les antirétroviraux. Pr Ch RABAUD ; 11/2/2011. La prophylaxie post exposition (PPE / PEP / TPE) EBM ???.  circulaire DGS/DHT/DRT n° 666 (1996) Conduite à tenir après AES Place des traitements antirétroviraux

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Traitement post exposition (TPE) : quels choix en ce qui concerne les antirétroviraux

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  1. Traitement post exposition (TPE) : quels choix en ce qui concerne les antirétroviraux Pr Ch RABAUD ; 11/2/2011

  2. La prophylaxie post exposition (PPE / PEP / TPE)EBM ???  circulaire DGS/DHT/DRT n° 666 (1996) • Conduite à tenir après AES • Place des traitements antirétroviraux  débat concernant la prise en charge d'autres types d'exposition  Circ. DGS/DH/DRT/DSS n° 98/228 du 09/4/98

  3. La prophylaxie post exposition (PPE / TPE) • Etudes animales : • analogues nucléosidiques et inhibiteur de protéases utilisés en PEP ralentissent évolution de l’infection VIH • le ténofovir donné dans les 24 heures suivant l’exposition et poursuivi 28 jours empêche la transmission virale (+/- rôle en pré-exposition ?) • Etude humaine :

  4. Méta-analyse franco-anglo-américaine(Cardo et al 1997) Facteur risque OR Blessure profonde 16.1 Sang visible 5.2 Procédure IV ou intra-artériel 5.1 Patient source SIDA 6.4 Prise Rétrovir 0.2

  5. Premières évaluations (avant 1998) • Consultants • estimation France : 100/mois • risque sexuel AES TIV • 71 % 21 % 8 % • Compliance au traitement • - USA : 80 % - BCB : 64 % • "Effets secondaires" • 71 % chez traités vs 21 % chez non traités

  6. Etat des lieux (après 1998) : • Circulaire du 9 Avril 1998 • augmentation du nombre de recours x7 (97-> 99) • augmentation du nombre de traitement x9 (97 -> 99) • intolérance > 70% • perdu de vue > 80% • 2 « séroconversions tardives / 7000 expo » • (anal réceptif ; séroconversion objectivée 4-6 mois après exp

  7. Résistance aux antirétroviraux

  8. Épidémiologie de la résistance aux antirétroviraux • Chez les patients chroniquement infectés non traités • En 2006-2007 : Prévalence globale de virus portant au moins une mutation de résistance aux ARV dans la protéase ou la transcriptase inverse = 10,6% (IC95% : 6,7-16,3) •  significative de la prévalence globale de la résistance entre 2001 et 2006/2007 (3,9% en 2001 versus 10,6% en 2006/2007) : • Prévalence de la résistance aux IP (0,8% en 2001 versus 4,7% en 2006/2007) • Prévalence de la résistance aux INNTI (0,3% en 2001 versus 2,8% en 2006/2007 • Augmentation non significative au niveau des INTI (3,3% en 2001 versus 5,8% en 2006/2007)

  9. Épidémiologie de la résistance aux antirétroviraux • Chez les patients traités • Etude Multivir (2009) : Prévalence de la résistance aux ARV en France chez les patients traités en échec virologique (>50 copies/ml), quelle que soit la ligne du traitement • Résistance à au moins un ARV retrouvée chez 58 % des isolats (INTI : 48 % ; INNTI :21 % ; IP : 29 %)

  10. Conduite à tenir en cas d'exposition au risque de transmission du VIH, VHB et/ou VHCCirculaire DGS/RI2/DHOS/DGT/DSS/2008/91 du 13 Mars 2008 ; Rapport YENI 2010

  11. Groupe de travail : E Bouvet • D Abiteboul • E Casalino • F Damond • F Delatour • F Lot • D Monvoisin • S Morin • M Ohayon • Ch Rabaud

  12. Choix du traitement Post-exposition • Traitement préférentiel : Généralement 1 IP + 2 INTI Si risque important de mauvaise observance une Bithérapie d’INTI peut être envisagée • INTI recommandés : Associations TDF/FTC (1cp/j) ou AZT/3TC (2cp/j) • IP recommandés : LPV/r (Bonne expérience de son utilisation dans ce contexte) • Associations recommandées : TVD + LPV/r ou CBV + LPV/r • Du fait de risque d’EI graves : ne pas utiliser les NNRTI, ni ABC, IDV, ou ddI + d4T.

  13. PEP : Expérience strasbourgeoise (Bill) • 120 personnes traitées (janvier 2000 à décembre 2001) après exposition au sang ou sexuelle, par: - Combivir (2 analogues nucléosidiques de la TI) 2 x 1 cp/j pendant 1 mois - Viramune (inhibiteur non nucléosidique) 200 mg, 1 cp/j durant 4 jours seulement • Effets secondaires cliniques: 68/120 = 56.7% - arrêt Viramune: 2 - arrêt Combivir: 10 • Augmentation modérée transaminases (2.4 x N au maximum): 5/104 (4.8%) à J 2, ou J 15 ou M 1 • Absence séroconversion VIH ou VHC • Personnes revues à M 3: 50/120 (42%) et à M 6: 30/120 (25%) D. Rey et al, J AIDS 2004;37:1454-56

  14. Études Multicentriques Prospectives Descriptives Réalisées De Façon Successive 1998 – 2001 COMBIVIR® + VIRACEPT ® 2002 COMBIVIR® + KALETRA ® (gélule) 2003 COMBIVIR® + VIREAD ® 2004 VIREAD ® + EPIVIR ® + REYATAZ ® boosté 2005 COMBIVIR ® + TELZIR ® boosté KALETRA Meltrex ® 2006-2008 : TRUVADA ® +

  15. Tolerability of PEP of HIV Infection with the Combination of Tenofovir/Emtricitabine and Lopinavir/Ritonavir Tablet Formulation (Truvada® + Kaletra®) Capetown, July, 22, 2009 W Tosini, Ph Muller, Th Prazuck, G Benabdelmoumen, E Peyrouse, B Christian, Y Quertainmont, E Bouvet, Ch Rabaud. Groupe d’Etude sur le Risque d’exposition des Soignants aux Agents Infectieux (GERES), COREVIH Lorraine Champagne Ardenne, Centre Hospitalier Régional, Orléans, Hôpital Bichat Claude-Bernard, Hôpital Sainte Marguerite, Marseille, Hôpital Bicêtre, Paris, France

  16. SCHÉMA RÉCAPITULATIF (1)Victime de + de 18 ans se présentant auprès d’un référent ou aux urgences- de 48 h après une exposition à un risque de transmission VIH Évaluation du risque par le praticien Absence de TPE : suivi standard TPE proposé et accepté Refus de participer : Traitement « standard » INCLUSION DANS L’ÉTUDE Patient source connu VIH+ et traité : N’est pas inclus  TPE adapté

  17. Evaluation de la tolérance clinique • Recueil du nombre de prises effectives du traitement (oublis,…) • Recueil et quantification des effets secondaires éventuels

  18. 1 2 Évaluation De la Tolérance Clinique Recueil et Quantification des Effets Secondaires éventuels Recueil du Nombre de Prises (oublis,…)

  19. Mesures de qualité de vie utilisation du profil de santé de Duke à J0, J14 et J28 (recueil téléphonique par le moniteur d’étude clinique)

  20. 8 Prophylaxie post-exposition : expérience avec TVD + LPV/r • Étude observationnelle multicentrique, (France)1 : TVD qd + LPV/r bid • 249 patients (66,4 % hommes), âge moyen : 31,5 ans • expo professionnelle : 16 %, sexuelle : 82 %, rixe : 2 % • sérologie patient source connue dans 33 % des cas (70 % si AES professionnel) : sérologie VIH+ = 72,3 % • perdus de vue = 11 %, arrêt PEP précoce (J3) = réévaluation : 11 % • effets indésirables rapportés : diarrhée = 78 %, asthénie = 78 %, nausées/vomissements = 59 %,  TG = 35 %,  cholestérol = 16 % (1) Tosini W, IAS 2009, WEAC102 ; (2) Mayer K, IAS 2009, WEAC104

  21. COMPARISON BETWEEN DIFFERENT PEP REGIMEN p <0 .0001 p = 0.001 p = 0.03

  22. COMPARAISON ENTRE DIFFERENTS TPE p < .0001 p = .16 p = .46

  23. Tolérance TPE - 2002

  24. 2005

  25. Combivir® (CBV)/saquinavir500-ritonavir (SQV-r) •  90 patients. • 75 patients ont pu être évalués (6 perdus de vue, 8 arrêts précoces en raison de la séronégativité VIH du partenaire, 1 arrêt pour sérodiagnostic positif VIH chez un patient). • 19 patients (25%) ont présenté des effets indésirables dont 7 (9%) ont motivé un changement de traitement pour lesquels le saquinavir a été incrimé 5 fois (5.6%).

  26. Etude observationnelle multicentrique, relative à la tolérance d’un nouveau TPE Truvada® 1x/j + Isentress® 1-0-1

  27. Conclusion Truvada + Kaletra : « Gold standard » ? Truvada + Kaletra : 42% des personnes qui ont poursuivi ce traitement pendant 28 jours ont fait état d’événements indésirables (dont quelques rares événements indésirables sérieux tel que lithiase sous Kalétra). => Il est licite de continuer à rechercher des traitements qui seraient mieux tolérés.

  28. RALTEGRAVIR ■ N’agit ni trop tôt, ni trop tard. ■ Bonne pénétration dans les sécrétions vaginales, concentrations rapidement et longtemps efficaces A Jones. 10th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. Amsterdam. April 2009. Abstract O-06

  29. RALTEGRAVIRchez les patients VIH+  Excellente tolérance  Moins d’effets secondaires qu’avec les autres classes d’ARV (étude STARTMRK, Lancet, sept 2009)  Extension d’AMM en juillet 2009 chez les patients naïfs

  30. RALTEGRAVIR (En TPE) • Siegel MO et al. AIDS 2008 : 2 cas d’AES avec patient source VIH+ Excellente tolérance, pas de séroconversion • Mayer et al. IAS 2009 Abstract WEAC104 : ▪ mieux toléré que IP (3,9% arrêt pour intolérance) ▪ MAIS 97,5% d’exposition homosexuelle (5% d’arrêt pour intolérance dans notre précédente étude Truvada + Kaletra chez les patients avec exposition homosexuelle) => Nécessité de poursuivre les investigations, dans l’ensemble des indications

  31. Side Effects Referent Group: TDF-FTC-Ral **p<.01

  32. Side Effects Severity: TDF-FTC-Ral

  33. Completion Rates (as prescribed) †Three participants discontinued medication: two because of side effects, one because the source of his exposure was found to be HIV-uninfected. Decrease in risk in most pts Referent Group: TDF-FTC-Ral **p<.01

  34. Adherence: TDF-FTC-Ral

  35. Monter une véritable étude … ■ Accord CNIL, CPP, AFSSAPS, assurance ■ Promoteur : GERES ■ Car le Raltégravir ne fait pas aujourd’hui partie des molécules dont l’usage est recommandé en TPE (2 NUC + 1 IP)

  36. …observationnelle • Comparaison avec les résultats des études précédentes réalisées selon la même méthodologie • Etude randomisée comparant Isentress®+Truvada® et Kaletra®+Truvada® difficilement réalisable car nombre de sujets nécessaires pour espérer montrer une différence trop important

  37. Objectifs =>Evaluer la nature et l’incidence des intolérances médicamenteuses observées sous une nouvelle trithérapie antirétrovirale : Isentress® et Truvada®  Nombre d’arrêt pour effets secondaires  Taux d’événements indésirables cliniques ou biologiques  Mesure qualité de vie  Observance

  38. Objectif Isentress étant plus coûteux que Kalétra®, son usage en TPE ne pourra se justifier que si l’étude démontre une réduction « importante » du taux d’arrêt et/ou d’événements indésirables  approche médico-économique à compléter …

  39. Etude ■ Recruter 200 patients ■ Période d’inclusion prévue : 12 mois ■ Participation d’une vingtaine de centres Isentress® fourni gratuitement par le laboratoire MSD dans le cadre de l’étude

  40. Centres participants • Hôpital Kremlin-Bicêtre – JM. Delfraissy, J. Ghosn, C. Goujard • Hôpital Bichat Claude Bernard – E. Bouvet, W.Tosini • Hôpital Pitié-Salpêtrière – C. Katlama, A. Simon • Hôpital Cochin – D. Salmon • Hôpital Ambroise Paré – E. Rouveix

  41. Centres participants • COREVIH Nord – Tourcoing – Y.Yazdanpanah • CHU de Nancy – Th. May • Hospices civils de Lyon – JM. Livrozet • CH Charleville Mézières – Ch Penalba • CHR Metz – B. Christian • CHR Thionville – F. Truchetet • CHU Nantes – F. Raffi, E. Billaux, C. Allavena • CHR Orléans – Th. Prazuck • CHU Strasbourg – D. Rey • CH Troyes – E. Libbrecht, L. Rezzouk

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