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Definizione di invecchiamento

Definizione di invecchiamento. Da Kirkwood , in Evans and Williams Oxford Textbook of Geriatric Medicine, 1992

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Definizione di invecchiamento

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  1. Definizione di invecchiamento Da Kirkwood, in Evans and Williams Oxford TextbookofGeriatric Medicine, 1992 “L’invecchiamento è un progressivo e generalizzato declino funzionale che conduce alla perdita della risposta adattativa allo stress e a un aumento del rischio di malattie correlate all’età”

  2. Giovani e anziani: “sensibilità” ai farmaci gli anziani presentano una maggiore “sensibilità” ai farmaci (riduzione dell’indice terapeutico) spesso, a parità di dosaggio, i livelli plasmatici nell’anziano sono superiori spesso, a parità di livelli plasmatici e di uptake cellulare, gli effetti sono più intensi l’aumento della sensibilità ai farmaci è dovuto soprattutto a modificazioni recettoriali e post-recettoriali nel [controverso].

  3. Le 3 indicazioni degli AP nell’anziano 1) “Sintomi psichiatrici” nelle demenze (off-label): behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD; prevalenza: 60% nei pazienti a domicilio, 80% nei pazienti istituzionalizzati soprattutto agitazione, aggressività, deliri/allucinazioni. 2) Delirium o stato confusionale (off-label): delirium tipo iperattivo, in forma grave 3) disturbi mentali “maggiori” (ad esordio precoce o tardivo) schizofrenia, disturbo delirante, terapia acuta dell’episodio maniacale

  4. Demenza e AP: dati di utilizzo e alternative Nobili et al. (2008). Use and misuse of antipsychotic drugs in patients with dementia in Alzheimer Special Care Units. In press. il 60% dei residenti è in terapia con AP (spt risperidone e promazina) dopo 1.5 anni il 52% è ancora in terapia con AP l’82% inizia il trattamento poco dopo il ricovero (mediana 11 gg) è possibile ridurre del 19% i pazienti anziani, con demenza, istituzionalizzati, trattati con AP (Fossey et al. BMJ 332: 756-761, 2006). è possibile migliorare significativamente la qualità di cura e i sintomi psichiatrici di pazienti con AD a domicilio e dei caregivers, con interventi integrati, senza ricorrere a AP (Callahan et al., JAMA 295, 2148-2157, 2006).

  5. AP nei “sintomi psichiatrici” delle demenze indicati quando falliscono altre strategie gli AP sono i farmaci di prima scelta, equivalenti per efficacia vs. BDZ, antidepressivi, betabloccanti, anticonvulsivanti, inibitori delle colinesterasi e memantina seconda scelta (o potenziamento): carbamazepina (300 mg dì) molti autori preferiscono olanzapina e risperidonema…

  6. AP e disturbi motori il rischio di disturbi motori con AP atipici e tipici non è differente (Lee et a. JAGS 53:1374–1379, 2005) gli AP atipici mostrano un minor rischio di effetti extrapiramidali, tuttavia il rischio di cadute è simile a quello degli AP tipici (Hienet al. JAGS 53:1290–1295, 2005: attenzione a: demenza da corpi di Lewy e malattia di Parkinson

  7. La prescrizione degli AP nell ‘anziano:principi generali (I) appropriatezza della prescrizione importanza della diagnosi; considerare la presenza di fattori precipitanti, es. delirium, comorbiditàinternistica, sintomatologia algica, assenza di stimoli e di strutturazione della giornata descrizione accurata del problema e della sua gravità NB: deliri e allucinazioni non sempre vanno trattati prudenza soprattutto nei sottogruppi a rischio es. patologia cerebrovascolare e cardiaca, Parkinson e demenza di Lewy

  8. La prescrizione degli AP nell ‘anziano:principi generali (II) valutare affidabilità/adesione del paziente e del caregiver, monoterapia dose minima efficace (es. rischio di morte cardiaca correlato alla dose) dose iniziale: anche 1/4 della dose iniziale nel giovane es. perfenazina 2mg/dì, risperidone 0.5mg, olanzapina 2,5mg prudenza ma... “start low and go slow, but go” frazionare il dosaggio (picchi di concentrazione plasmatica) dose di mantenimento: fare riferimento alle dosi minime nel giovane

  9. La prescrizione degli AP nell ‘anziano:principi generali (III) monitoraggio benefici/rischi: particolare attenzione nella fase iniziale della terapia (es. mortalità cardiaca) spt. monitorare gli effetti indesiderati: -che producono conseguenze gravi (cardiotossicità, ipotensione, rischio di eventi cerebrovascolari, sindrome metabolica, disturbi posturali/dell’equilibrio, cadute), -insidiosi (es anticolinergici centrali; chiedere espressamente se più agitato/confuso) -potenzialmente irreversibili (es. TD) se dopo 2-4 settimane la risposta è inadeguatasospendere/modificare la terapia sospensione graduale: spt. per i farmaci prescritti per lungo tempo o ad alte dosi

  10. Schneider et al. JAGS 1990; 38.553-563 meta-analisi (33 studi clinici con diversi gradi di controllo) confronto tra NL diversi e tra NL e altri farmaci casistica: soprattutto pazienti con grave demenza, in istituzione, con agitazione conclusioni: i NL sono i farmaci di prima scelta, tra loro equivalenti hanno un’efficacia superiore al placebo il loro impatto clinico è tuttavia modesto (responders: placebo 41%, trattamento attivo 59%, δ 18)

  11. Demenza, AP e sintomi psichiatrici: bibliografia essenziale (1) Schneider et al. (1990). JAGS 38, 553-563. Meta-analisi. L’effetto dei NL è modesto ma non va sottovalutato; nessun NL è superiore agli altri. 1989 e 1994 : commercializzazione in USA della clozapina e del risperidone. Seconda età anni ’90: primi studi positivi su AP atipici (es. olanzapina, anche memantina) seguiti dal “rapid shift” verso gli AP atipici. 2002-2005: report, warnings, additional warnings (Health Canada, FDA, UK Committee on Safety of Medicines, AIFA): rischio di eventi cerebrovascolari e mortalità da AP atipici usati off-label in pazienti anziani con demenza. Lee et al. (2004). BMJ 329, 75-80. Meta-analisi. Le evidenze che giustificano la percezione di un vantaggio (efficacia e tollerabilità) degli AP atipici rispetto ai tipici sono limitate.

  12. Clinical AP Trials of Intervention Effectiveness–AD (CATIE-AD). NEJM 355, 1525-38, 2006 Metodo. Studio multicentrico (n 42), in doppiocieco con controllo placebo; 421 pazienti con AD moderata o grave, associata a psicosiaggressività o agitazione ; randomizzazione: olanzapina (dose media 5.5 mg), quetiapina (56.5 mg), risperidone (1.0 mg) o placebo; le dosivenivanomodificate in base allanecessità; follow up: fino a 9 mesi Misuredioutcome: (a) permanenza in trattamento (sospensione per qualsiasiragione); (b) N dipazienti con almeno un “miglioramentominimo” allascala Clinical Global Impression of Change.

  13. Schneider et al. (2006). N Engl J Med 355, 1525-38. Effectiveness. Abbiamoutilizzatoil tempo dipermanenza in trattamento come misurapragmaticadioutcome ….poichéessacontieneilgiudizio del paziente, del caregiver, e del clinicorispettoall’efficacia e allatollerabilità. Sponsorship. Lo studio è statofinanziatodalNIMH. Le industriefarmaceutichehannomesso a disposizioneifarmaci e nonsono state coinvolteneldisegnodello studio, nell’analisideidati e nell’interpretazionedeirisultati.

  14. Schneider et al. (2006). N Engl J Med 355, 1525-38. Risultati. La sedazione era più frequente nei pazienti in trattamento con gli AP atipici rispetto al placebo, soprattutto con olanzapina, il cui uso era associato anche a un aumento della confusione. Con risperidone e olanzapina i sintomi extapiramidali erano un motivo frequente di sospensione della terapia. …La rilevanza clinica della iperprolattinemida indotta di risperidone è incerta. Nei pazienti in terapia con olanzapina e risperidone il peso è aumentato, nel placebo è diminuito. Il rischio di sindrome metabolica da AP negli anziani richiede ricerche ulteriori.

  15. Schneider et al. (2006). N Engl J Med 355, 1525-38. Risultati. Nessunadifferenzasignificativarispetto a: 1) tempo dipermanenza in trattamento : olanzapinea (mediana 8.1 sett.), quetiapina (5.3), risperidone (7.4), and placebo (8.0) (P = 0.52). 2) miglioramentoallascalaCGIC. Conclusioni. Neipazienti Alzheimer con psicosi, aggressività e agiatzioneglieffettinegatividegli AP atipicicontrobilancianoquellipositivi.

  16. EditorialKarlawish J. Alzheimer’s Disease. Clinical Trials and the Logic of Clinical Purpose. NEJM 355, 1604-1606, 2006 …Gli studi clinici controllati sono logicamente ed eticamente giustificati nella misura in cui riflettono la pratica clinica e contribuiscono al suo miglioramento. ….Se si sceglie un indicatore di esito che non viene utilizzato nella pratica clinica, i risultati saranno difficili da interpretare e non produrranno miglioramenti della pratica clinica. (I risultati dello studio CATIE-AD) e i dati sull’efficacia di interventi integrati nella gestione dei problemi comportamentali della demenza di Alzheimer, indicano che gli AP atipici hanno un ruolo limitato, anche se a volte sono necessari. Questi farmaci devono probabilmente venire prescritti in contesti di cura che consentono di ottimizzare il rapporto benefici/rischi.

  17. Farmaci antidemenza, nootropi, “cognitive enhancers”: 3 linee di ricerca - terapia delle demenze -terapia del deficit cognitivo associato a schizofrenia, depressione maggiore, disturbo bipolare deficit cognitivo come fattore di rischio di disabilità a lungo-termine potenziamento delle funzioni cognitive nei “sani” “stimolanti” di attenzione e funzioni esecutive (es. metilfenidato, modafinil).

  18. La diagnosi di ATS è obsoleta Hachinski V, Lassen N, Marshall J (1974). Multi-infarct dementia. A cause of mental deterioration in the elderly. Lancet ii, 207-209.

  19. The streetlight fallacy

  20. Spagnoli A and Tognoni G (1983). "Cerebroactive" drugs. Clinical pharmacology and therapeutic role in cerebrovascular disorders. Drugs 26, 44-69.

  21. Summers W.K., Masjovski L.V., Marsh G.M. et al. (1986). Oral tetrahydroaminoacridine in long-term treatment of senile dementia, Alzheimer type. New England Journal of Medicine 315, 1241-1245.

  22. Farmaci antidemenza (1) Inibitori delle acetilcolinesterasi: aumentano l’attività colinergica centrale e periferica (fisostigmina, tacrina) donepezil, rivastigmina, galantamina Memantina: inibizionedell'eccitotossicità da glutammato effetti indesiderati più frequenti: - gastro-intestinali (nausea, vomito, diarrea, perdita di appetito, epatotossicità [metabolismo epatico], dolori addominali); - bradicardia - agitazione (memantina) Pazienti a rischio: asma, BPCO, insufficienza renale, difetti di conduzione cardiaca, bradicardia, malattia ulcerosa

  23. Farmaci antidemenza (2) Donepezil (Aricept, Memac) dose iniziale 5 mg, una volta al dì; dopo 4-6 settimane, se necessario, passare a 10 mg in unica dose. Galantamina (Reminyl) dose iniziale 4 mg x 2 dì; se necessario passare a 8-12mg x2 dì (dose di mantenimento). Rivastigmina (Exelon, Prometax): dose iniziale 1.5 mgx2 dì; se necessario passare a 3 mgx2 o 4.5 mgx2 o 6 mgx2, con intervalli di 2 settimane. Memantina (Ebixa, Namenda) dose iniziale 5mg x1 dì; dose mantenimento: 10 mgX2 dì

  24. Demenza: il problema delle misure di outcome indicatori biologici (es EEG, progressione dell’atrofia ippocampale) deficit cognitivo (es. ADAS-Cog, MMSE) declino funzionale(es. CIBIC, ADL) sintomi psichiatrici qualità di vita (autovalutazione del paziente) istituzionalizzazione stress del caregiver costi assistenziali

  25. Due pareri recenti American College of Physicians and American Academy of Family Physicians (2008).Current Pharmacologic Treatment of Dementia: A Clinical Practice Guideline …. Ann Intern Med. 2008;148:370-378; Ann Inter Med 148, 379-397. Conclusioni: la terapia della demenza con inibitori delle colinesterasi e con memantina può produrre risultati statisticamente significativi a livello cognitivo e funzionale ma di rilievo clinico marginale. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE)(2005). The Clinical and Cost-Effectiveness of Donepezil, Rivastigmine, Galantamine, and Memantine for Alzheimer’s Disease NICE è un’organizzazione indipendente, finanziata dal governo, fondata nel 1999 che dà indicaioni al British National Health Service

  26. NICE e farmaci antidemenza (1) 2001: NICE raccomanda al NHS di rendere rimborsabili donepezil, rivastigmine e galantamine per i pazienti con demenza di Alzheimer di grado lieve o moderato. 2004:AD2000 collaborative group (2004). Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer's disease: randomised double-blind trial. Lancet 2004; 363: 2105–15. Finanziato dal NHS, follow up di 3 anni, AD lieve o moderata (MMSE 10-26). “…Non abbiamo visto differenze significative tra donepezil e placebo in relazione a rischio di istituzionalizzazione, progressione della disabilità, sintomi psicologici e comportamentali, psicopatologia dei caregiver, costi per le cure, tempo che il caregiver dedica all’assistenza diretta o alla supervisione del paziente, eventi clinici intercorrenti, mortalità, dosi differenti (donepezil 5mg e 10 mg). Interpretatione dei risultati. Donepezil non è “cost effective” e i benefici sono al di sotto della soglia minima di rilevanza clinica. La demenza di Alzheimer ha bisogno di terapie più “effective” degli inibitori delle colinesterasi.”

  27. NICE e farmaci antidemenza (2) 2005: Draft of revised guidelines (28 rct più 6 meta-analisi) Donepezil, rivastigmina e galantamina non sono raccomandati nella terapia della demenza di Alzheimer lieve o moderata. Memantina non è raccomandata nel trattamento della demenza di Alzheimer “moderately severe to severe”. 2006: Final Appraisal Determination Donepezil, galantamina e rivastigmina sono raccomandati come opzioni nella gestione di pazienti con “mild to moderately severe AD” (MMSE 10-20); restrizioni: centri specialistici, follow up a 1, 3, 6 mesi; interrompere il trattamento quando MMSE <10 Memantina non è raccomandata.

  28. Pelosi A, McNulty S, Jackson G (2006). Role of cholinesterase inhibitors in dementia care needs rethinking. BMJ 333, 491–493. Il rilievodatodalNHSalle “memory clinics” centratesullaprescrizionedifarmacicherallentanoildeclinocognitivostasottraendorisorseaiservizicheoffrono cure integrate a lungo-termine. Il ruolodiquesteclinichedeveessererivistoassiemeallarimborsabilitàdeifarmacianticolinesterasici.

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