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Infections fongiques invasives: posaconazole et traitement curatif

Infections fongiques invasives: posaconazole et traitement curatif. S. Alfandari 3 octobre 2006. Aspergillose invasive Complique ~ 10% des Allogreffes de moelle Cures d’induction de LA Mortalité: 50-90% Stable depuis 20 ans ! Candidoses invasives

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Infections fongiques invasives: posaconazole et traitement curatif

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  1. Infections fongiques invasives: posaconazole et traitement curatif S. Alfandari 3 octobre 2006

  2. Aspergillose invasive Complique ~ 10% des Allogreffes de moelle Cures d’induction de LA Mortalité: 50-90% Stable depuis 20 ans ! Candidoses invasives 4ème micro-organisme isolé dans HC aux USA Autres mycoses invasives: immunodéprimé Hémopathies: Fusarium/Scedosporium/mucor VIH: Cryptococcose/Penicillium DID: Mucor The story so far…

  3. AI: Incidence annuelle, Seattle 14 12 10 Incidence (%) 8 6 4 2 0 90 91 92 93 94 95 96 97 98 autogrelle allogreffe Marr et al Clin Infect Dis 2002:34;909-17

  4. Diagnostic • Chez l’immunodéprimé: critères EORTC/MSG • Ascioglu et al, CID 02;34:7-14 • Mycose invasive • Prouvée • Terrain + imagerie + histo • Probable • Terrain + myco + 1critère clinique majeur (ou 2 mineurs) • Possible • Terrain + (myco + 1critère clinique majeur (ou 2 mineurs) )

  5. Critères microbiologiques • Culture d’Aspergillus sp. à partir d’un ECBC ou d’un LBA • Examen direct positif dans ECBC ou LBA • Antigène aspergillaire positif dans le LBA ou au moins 2 prélèvements sanguins Ascioglu S, Rex JH, De Pauw B, et al. Clin Infect Dis 2002;34:7-14.

  6. Critères cliniques • Doivent être en rapport avec le site du prélèvement positif et l’épisode en cours • Signes Majeurs = Scanner thoracique • Halo (flou en verre dépoli à la périphérie d’un nodule) • Croissant gazeux (réparation de la neutropénie) • Cavité au sein d’un infiltrat • Signes Mineurs = • Signe ou symptôme d’infection respiratoire basse • Anomalies radiologiques autres que celles décrites • Épanchement pleural Ascioglu S, Rex JH, De Pauw B, et al. Clin Infect Dis 2002;34:7-14.

  7. Antifongiques Micafungine Anidulafungine Posaconazole n produits 18 Caspofungine 16 14 Voriconazole ABCD L-AmB ABLC 12 Terbinafine 10 Griseofulvin 8 Amphotericin B Itraconazole Ketoconazole 6 Fluconazole Nystatin Miconazole 4 5-FC 2 0 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2006 Année

  8. Meilleurs taux de survie à S12 • Voriconazole monotherapie: • 72% (NEJM 02) • Ambisome: 3mg/kg (vs 5mg/kg): • 72% (Ambiload ASH 05) • CHU Lille: • 72% tous patients • Ambisome 3 mg/kg + caspofungine: • 100% (Combistrat ISHAM 06)

  9. Moisissures (hors Aspergillus) après alloBMT 1985-1999 Fusarium sp Zygomycètes Scedosporium sp Marr CID 02;34:909-17

  10. Posaconazole et traitement curatif

  11. Bras posaco Traitement de dernier recours prouvé, probable, réfractaire ou intolérant 330 patients inclus 12 mois Contrôle Externe Traitement disponible à la même période prouvé, probable réfractaire ou intolérant 279 patients inclus 12 mois Etude Posaconazole (P00041) • Janv 99- avril 01 • Comité Externe d’Experts • 15 spécialistes en infections fongiques et 2 radiologues • En aveugle, évaluation simultanée de l’éligibilité et des résultats à la fin du traitement Raad Icaac 2004

  12. Activité du Posaconazole • Intention de Traiter (ITT) • Infection fongique prouvée, probable • au moins 1 dose de traitement de l’étude • N=330 vs n=279 • Intention de Traiter modifiée (ITTM) • Infection fongique prouvée ou probable • Réfractaire ou intolérant • N=238 vs n=218 • Evaluation de l’efficacité • sous-population de ITTM • au moins 1 résultat qui a pu être évalué

  13. µ-organismes (MITT modifiée)

  14. Sous groupe aspergillose • Réponses complètes et partielles: similaire aux autres molécules employées en sauvetage (30-50%) selon études OR: 2,11 (1,15-3,92) p=0,018

  15. Courbe de survie

  16. Autres fungi

  17. Van Burik CID 2006;42:e61-5. 91 patients en sauvetage (89% échec 1er TT) Infections prouvées (76%) ou probables Terrain: Hémopathie maligne: 53% GVH: 33% DID: 33% CTCD: 33% Site: Sinus: 46% Poumon: 41% Succès: 60% Greenberg AAC 2006;50:126-33 24 patients en sauvetage (80% échec 1er TT) Succès (posaco 800 mg+ chirurgie) : 79% Zygomycose

  18. Autres indications • Candidose oropharyngée (Vazquez CID 2006:42;1179-86) • Posa = 91,7% vs fluco = 92,5% • Fusariose (Raad CID 2006;42:1398-403) • 21 pts dans 3 essais ouverts (sauvetage) • Succès: 48% (67% si sortie d’aplasie) • Coccidioidomycose (Anstead CID 2005;40:1770-6) • Succès chez 5/6 patients • Divers autres fungi (Raad ICAAC 2004) • Chromoblastomycose/Mycétome: 9 /11 (82%) • Phaeohyphomycose: 4/5 (80%) • Histoplasmose: 7/7 (100%) • Pseudallescheria: 3/7 (43%)

  19. Tolérance • >2200 Pts traités • 428 en essais phase II/III • 109 > 6 mois • Effets secondaires: 38% • Nausées (8%) • Vomissements (6%) • Anomalies visuelles : rares • Augmentation des enzymes hépatiques : 2% • Faible potentiel d’allongement du QTc: 1% • Raad CID 2006;46:1726-34.

  20. Interrogations • Efficacité / essai randomisé • Absorption • Effet dose dépendant ? • Induction enzymatique • Inhibiteur du CYP3A4 (Wexler Eur J Pharm Sci. 2004;21:645-653.)

  21. Absorption du posaconazole 450 800 mg qd 400 400 mg bid 350 200 mg qid 300 250 Posaconazole (ng/mL) 200 150 100 50 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Temps (h) Ezzet et al. Clin Pharmacokinet. 2005;44:211-20.

  22. Interactions du posaconazole Le posaconazole peut aussi augmenter les concentrations plasmatiques des benzodiazepines, inhibiteurs calciques, statines, vincristine, busulfan, cyclophosphamide, inhibiteurs de protéase, NNRTI, sirolimus, quinidine et pimozidine.

  23. Monitorage des taux sériques des azolés Quand doser ? Creux, après 7j

  24. Conclusion • Idem autres AF en sauvetage de l’AI • Pas d’essai randomisé • Place à déterminer dans stratégie de traitement curatif • Intérêt sur mycoses invasives émergentes

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