MIOPATIAS INFLAMATORIAS IDIOPÁTICAS

1. MIOPATIAS INFLAMATORIAS IDIOPÁTICAS MII

2. MIOPATIAS INFLAMATORIAS IDIOPÁTICAS • Grupo heterogéneo de enfermedades que se caracterizan por inflamación crónica difusa o local de la musculatura estriada. • En algunos casos con lesiones cutáneas. • Clasificación: • DM: Dermatomiositis • PM: Polimiositis • MCI: Miositis de cuerpos de inclusión • En las tres formas clínicas se instaura en un periodo de semanas a meses: • Debilidad muscular simétrica y progresiva con dificultad para realizar tareas cotidianas que se ejercen con músculos proximales: como levantarse de una silla, peinarse, etc. • El movimiento motor fino , que depende de la musculatura distal, se afecta: • Tardíamente en PM y DM, estando respetada la musculatura facial • Precozmente en MCI que en un 60 % de los casos puede existir debilidad muscular a nivel facial.

3. MIOPATIAS INFLAMATORIAS IDIOPÁTICAS • En todas las formas de miopatía inflamatoria se suele afectar también la musculatura faríngea y flexora del cuello, causando disfagia y dificultad para levantar la cabeza, y en etapas avanzadas, suelen afectarse los músculos respiratorios. • Los músculos oculares no se suelen afectar, salvo en estados tardíos o en enfermos no tratados. • La sensibilidad permanece normal y los reflejos tendinosos están conservados. • Pueden estar disminuidos o ausentes en caso de atrofia muscular y debilidad grave. • Especialmente en la MCI, en la que la atrofia de los cuadriceps y la musculatura distal es frecuente.

4. MIOPATIAS INFLAMATORIAS IDIOPÁTICAS • MANIFESTACIONES EXTRAMUSCULARES GENERALES • Síntomas generales mas frecuentes: • Fiebre • Malestar • Pérdida de peso • Artralgias • Fenómeno de Raynaud • Contracturas articulares en la DM infantil • Disfagia y síntomas gastrointestinales en la DM y MCI y disfunción pulmonar por debilidad de la musculatura torácica • Alrededor del 7 % de los pacientes con PM, generalmente mujeres de edad media, presentan neumopatía intersticial y artritis periférica, simétrica, de pequeñas articulaciones, junto con anticuerpos Jo-1, lo que constituye el denominado síndrome antisintetasa. • Las alteraciones cardiacas son menos frecuentes, pero podemos encontrar fallos de conducción A-V, arritmias, miocarditis, miocardiopatia y fallo cardiaco.

5. MIOPATIAS INFLAMATORIAS IDIOPÁTICAS • MANIFESTACIONES EXTRAMUSCULARES GENERALES – II – • Las calcificaciones cutáneas son mas frecuentes en la DM y en niños. • Especialmente relevante es la asociación entre la DM y el desarrollo de neoplasias. Se ha descrito un aumento de neoplasias de ovario, mama, pulmón, colon y melanoma en los adultos, pero no enfermos con PM o MCI. • Las neoplasias pueden coincidir con la aparición de DM, bien precederla o bien aparecer posteriormente, meses o años después. • Son datos sugerentes de neoplasia asociada: • La edad avanzada • Aumentos importantes de la VSG • Lesiones de tipo vasculítico • Títulos muy bajos de ANA

6. DERMATOMIOSITIS • Es una entidad en la que existe un exantema característico, a veces, pruriginoso y que a menudo precede a la debilidad muscular. • La erupción mas específica es el exantema en heliotropo, de color azul púrpura, que se localiza sobre los párpados y que generalmente va acompañado de edema. • El edema puede aparecer sobre el dorso de las articulaciones interfalángicas de las manos como una erupción: • Elevada escamosa y violácea – pápulas de Gottron • Eritematosa (signo de Gottron). • También puede aparecer en áreas expuestas, como cara, cuello, escote, rodillas, codos, maleolos, espalda y hombros, suele ser eritematoso y plano o ligeramente elevado y a veces muy grave. • En ocasiones se puede demostrar una dilatación de las asas capilares en el lecho ungueal y también engrosamiento y deformidad en la zona lateral y palmar de los dedos que aparecen ásperos y agrietados.

7. DERMATOMIOSITIS • Otras lesiones cutáneas que pueden aparecer en la DM son poiquiloderma, vasculitis y cambios esclerodermiformes. • Por lo que se refiere a la debilidad muscular en la DM se suele localizar en: • Cintura escapular • Cintura pelviana • Cuello • Tronco • A veces es dolorosa y con tumefacciones y puede ser de intensidad media, moderada o grave, e incluso provocar tetraparesia. • En otras ocasiones se manifiesta con disfagia, regurgitaciones y episodios de aspiración debido a la afectación de la musculatura orofaríngea y dismotilidad esofágica. • Algunos enfermos pueden presentar lesiones cutáneas típicas de DM sin síntomas aparentes de miopatía (DM amiopática).

8. DERMATOMIOSITIS • En niños la DM se parece a la de los adultos, siendo muy típica la marcha de puntillas, debido a contracturas en flexión de los tobillos. • Son mas frecuentes las manifestaciones extramusculares y las calcificaciones, así como un estado de irritabilidad. • La DM se presenta normalmente aislada pero se puede asociar con esclerosis sistémica y enfermedad mixta del tejido conectivo, con las manifestaciones habituales de estos procesos.

9. POLIMIOSITIS • Es una miopatía inflamatoria subaguda del adulto. • Rara en niños • Generalmente de comienzo mas insidioso que la DM • Se puede presentar aislada o asociada a otra enfermedad autoinmune sistémica o a infección viral o bacteriana. • La D-penicilamina y ocasionalmente la zidovudina pueden producir una miopatía inflamatoria similar a la PM. • Se diferencia de la MCI por los hallazgos anatomopatológicos tras la realización de la biopsia muscular.

10. MIOSITIS POR CUERPOS DE INCLUSIÓN • Es la miopatía inflamatoria mas frecuente por encima de los 50 años. • Con frecuencia se confunde con la PM de la que se diferencia clinicamente por no responder al tratamiento. • En el ~ 20 % de los casos de MCI hay asociada otra enfermedad autoinmune y también existe una enfermedad familiar. • Para algunos autores, no siempre hay en esta entidad un patrón inflamatorio muscular y por ello consideran que no debería incluirse en este grupo de miopatías. • Casi todos los enfermos con MCI tienen debilidad y atrofia de musculatura distal, principalmente extensores del pie y flexores profundos de los dedos. • Puede ser simétrica y a veces afectar selectivamente a bíceps, tríceps y cuadriceps, por lo que los enfermos sufren muchas caídas. • La disfagia es frecuente y se puede acompañar de episodios de disnea.

11. MIOSITIS POR CUERPOS DE INCLUSIÓN • La exploración de la sensibilidad es generalmente normal, si bien algunos pacientes tienen disminuida la sensibilidad vibratoria que correspondería a su edad. • El diagnóstico se debe hacer tras biopsia muscular, observándose en el estudio anatomopatológico las vacuolas típicas. • El curso evolutivo de la enfermedad es lento, pero progresivo hacia la invalidez, varios años después del comienzo.

12. MIOPATIAS ASOCIADAS A NEOPLASIA • La asociación causal se describió en 1953. • Recientemente se han comparado grupos de pacientes con MII con la población general y se ha demostrado que estos pacientes tienen un riesgo de 3 a 6 veces superior que la población general a desarrollar un cáncer, sobre todo por encima de los 50 años. • Las neoplasias se asocian mas frecuentemente con DM que con PM. • Después del diagnóstico de DM hasta el 58 % desarrollan una neoplasia, en especial cáncer de ovario, pulmón, páncreas, linfoma no Hodking, estómago, mama y colorrectal. • Por tanto a todos los pacientes mayores de 50 años que sean diagnosticados de MII es necesario realizar un cribado de neoplasia.

13. SÍNDROME ANTISINTETASA • El síndrome antisintetasa (SAS) es un trastorno poco definido e infrecuente, incluido en las MII, se caracteriza por un comienzo agudo con presencia de anticuerpos antisintetasa que presentan un patrón estacional de comienzo preferentemente en primavera. • Para su diagnostico es importante determinar ac. anti Jo-1 y otros anticuerpos frente a diferentes aminoacyl-antisintetasas como los anti-PL7, PL 12, EJ, OJ, Ks y Wa deben investigarse en el estudio autoinmune. • Se caracterizan por presentar: • EPI (enfermedad pulmonar intersticial), es la manifestación mas frecuente del mismo, establece un peor pronóstico, siendo habitual la progresión a fibrosis pulmonar en ausencia de tratamiento adecuado. • Artritis, se observa en la mayoría de los individuos y en el 33 % de los casos suele ser severa. Puede estar asociado a calcinosis distal. • Fenómeno de Raynaud • Manos de mecánico con hiperqueratosis, cicatrices y fisuras en los bordes de los dedos. • Esclerodactilia, telangectasia, calcinosis y presencia de síntomas de síndrome seco.

14. SÍNDROME DE MIOPATÍA NECROTIZANTE • También llamado síndrome SRP (Signal Recognition Particle), se caracteriza por la presencia de anticuerpos frente a la partícula de reconocimiento de 54 y 72 kDa. • Empieza entre los 40 – 50 años con mayor frecuencia en mujeres. • Su curso es el mas agresivo y severo de las MII, con pobre respuesta al tratamiento por la resistencia a los esteroides, con alta mortalidad, frecuentes recurrencias y mal pronóstico. • Características clínicas: • Inicio agudo con enfermedad muscular severa • Presencia de PM con debilidad severa en algunos músculos proximales y simétrica sin lesiones en piel. • Patrón estacional de comienzo en otoño • Mayor frecuencia de afectación miocárdica con elevación muy severa de la CK y de la mortalidad.

15. SÍNDROMES DE SOLAPAMIENTO • Los pacientes con una enfermedad sobrepuesta de PM y DM con esclerodermia producen autoanticuerpos contra un complejo molecular conocido como exosoma involucrado en el procesamiento de los ARN largos, reconocidos como autoanticuerpos reactivos contra un complejo de proteínas conocido como polimiositis/esclerodermia (PM/Scl).

16. DIAGNÓSTICO DE LAS MIOPATÍAS INFLAMATORIAS • El diagnóstico de las MII se realiza mediante tres tipos de estudios complementarios: • Estudios de Laboratorio • Electromiograma • Biopsia muscular

17. ESTUDIOS DE LABORATORIO • Fundamentalmente son de dos tipos: • Las pruebas que valoran el proceso inflamatorio y daño muscular: • Marcadores de la inflamación • Cuantificación de enzimas séricas musculares • Las pruebas que valoran el proceso autoinmune de la enfermedad: • Estudio de los anticuerpos asociados a las MII • Marcadores de la inflamación • VSG: en el 50 % de los casos puede ser normal • PCR • FR: es positivo entre el 20 – 50 % de los casos

18. ESTUDIOS DE LABORATORIO • Enzimas séricas musculares • CK: tiene una función de transporte energético del músculo transfiriendo un fosfato de ATP a la creatina para formar la creatin fosfato y adenosin bifosfato (ADP). • Es un indicador muy sensible y específico de enfermedad muscular, ya que es una enzima citoplasmática que ante una destrucción de la fibra muscular o una alteración de la permeabilidad de la membrana eleva rápidamente sus niveles en sangre entre 10 y 100 veces. • El 80 – 90 % de los pacientes con miositis presentan elevación de la CK y el 95 % de los pacientes presentarán elevada esta enzima en algún momento de la evolución de la enfermedad. • Un grupo reducido de pacientes pueden no presentar elevación de esta enzima en fases mas tardías por perdida importante de masa muscular • La CK se correlaciona con el grado de actividad de la enfermedad.

19. ESTUDIOS DE LABORATORIO • Enzimas séricas musculares (II) • Troponina I cardiaca, marcador sensible y específico de daño cardiaco. Este músculo raramente se altera en los procesos de MII. • Las aminotransferasas aunque en forma mas inespecífica también pueden presentar alteraciones junto a la aldolasa y lactato deshidrogenasa que su isoenzima presente en el músculo es la LDH5 y muestra buena correlación con la actividad de la DM juvenil. • Las aminotransferasas se elevan a expensas de la AST (TGP) y es de utilidad para la monitorización de pacientes con DM juvenil.

20. ESTUDIOS DE LABORATORIO • Estudio autoinmune del perfil muscular • El 80 – 90 % de los pacientes con PM/DM presentan títulos elevados de autoanticuerpos que van dirigidos frente a componentes nucleares, nucleolares o citoplasmáticos implicados en procesos clave intracelulares. • El papel de estos autoanticuerpos no está claro en la patogenia de los diferentes tipos de MII. • Los autoanticuerpos en las MII se clasifican en dos grupos • Anticuerpos específicos de las miositis: MSA (Myositis Specific Autoantibodies) • Anticuerpos asociados a la miositis: MAA (Myositis Associated Autoantibodies) • Los anticuerpos específicos de la miositis: MSA se detectan en un pequeño grupo de pacientes y pueden ser de tres tipos: • Anticuerpos antisintetasa: anti-AAS • Anticuerpos no antisintetasa: anti-SRP • Anticuerpos antinucleares: el mas importante es el anti-Mi-2 (precipitan al menos un complejo de 6 proteínas nucleares cuya función se desconoce.

21. ESTUDIOS DE LABORATORIO • Anticuerpos asociados a la miositis: • Anti-Ro 52 • Anti Pm/Scl: Aparecen en pacientes con síndromes de solapamiento esclerodermia/polimiositis • Anti-U1 RNP: Son anticuerpos dirigidos contra los polipéptidos A, C y 70 kD • Anti Ku: Se encuentra en el 50 % de los pacientes con síndromes de solapamiento esclerodermia/polimiositis. • El 60 % de sueros con anticuerpos anti Jo-1 positivos tienen asociados anti-Ro52.

22. ESTUDIOS DE LABORATORIO • MÉTODOS DE DETECCIÓN • Inmunofluorescencia indirecta • Enzimoinmunoanálisis • Inmunotransferencia • Inmunoprecipitación • INMUNOFLUORESCENCIA INDIRECTA – IFI – • Los anticuerpos presentes en el suero reaccionan con los antígenos nativos presentes en los sustratos celulares y tras un lavado para eliminar el exceso de anticuerpo no fijado se incuba con un antisuero conjugado con isocianato de fluoresceína (FITC) que se fija al autoanticuerpo, de forma que su presencia se evidencia tras la visualización con el microscopio de fluorescencia. • Esta técnica está basada en la identificación de los anticuerpos que reconocen estructuras antigénicas celulares nativas, tanto nucleares como nucleolares y citoplasmáticas para ello se utilizan generalmente sustratos de líneas celulares epiteliales humanas como las HEp-2.

23. ESTUDIOS DE LABORATORIO • En los sustratos de células los autoantígenos se hallan en su localización nativa, sin desnaturalizar y conservando su estructura • Este método tiene buena sensibilidad y especificidad. • Es un método manual facil de realizar y en la actualidad se puede automatizar. • Los resultados son semicuantitativos. • Los patrones que pueden presentar los anticuerpos relacionados con las MII son: • Citoplasmáticos • Nucleolares • Nucleares • La detección y la adecuada interpretación de patrones de fluorescencia citoplasmáticos poco comunes son de gran utilidad en la correcta identificación de patologías asociadas.

24. ESTUDIOS DE LABORATORIO • ENZIMOINMUNOANÁLISIS (ELISA) • Técnica sensible y rápida, semicuantitativa y generalmente se expresa en unidades arbitrarias, comparado con un calibrador de referencia o una curva estándar. • Se basa en la unión del anticuerpo a un antígeno purificado fijado en una fase sólida (la pared de un pocillo de una microplaca) • Tras los lavados para eliminar el exceso de anticuerpo no ligado se incuba con un segundo anticuerpos, una anti-inmunoglobulina humana unida a una enzima fosfatasa alcalina o peroxidasa • Posteriormente se realiza el revelado mediante la adición de una sustancia cromógena que reacciona con la enzima permitiendo su detección mediante una lectura espectrofotométrica • Una de las cuestiones mas importantes de la técnica ELISA es la calidad de los antígenos.

25. ESTUDIOS DE LABORATORIO • La mayor dificultad es la purificación del antígeno para que no disminuya su especificidad. • Para solucionar este problema hoy se obtienen antígenos recombinantes humanos mediante producción en cultivos de bacterias o células eucariotas, por técnica de ingeniería genética.

26. ESTUDIOS DE LABORATORIO • INMUNOTRANSFERENCIA • Se separan los antígenos mediante electroforesis en geles de poliacrilamida para posteriormente ser transferidos a una membrana de nitrocelulosa o nylon. • Estas membranas se incuban con el suero del paciente y se añade el antisuero humano marcado con una enzima, que permitirá detectar los anticuerpos que se han unido a las proteínas antigénicas presentes en las tiras. • Se emplean generalmente antígenos recombinantes • Recientemente se ha introducido un perfil de miositis en los Laboratorios que incluye la determinación de los principales autoanticuerpos asociados a esta patología: • Anti Jo-1, PL-7, PL 12, Ej, OJ, SRP, Mi2, Ku, Ro52, PM-Scl 100 y PM-Scl 75.

27. ESTUDIOS DE LABORATORIO • Inmunoprecipitación: IP • Es una técnica muy precisa que permite detectar la presencia de antígenos y anticuerpos específicos dirigidos contra epítopos conformacionales y tienen la ventaja sobre otros inmunoanálisis de no desnaturalizar las proteínas antes de que se produzca la unión antígeno con el anticuerpo. • Esta técnica tiene cinco pasos: • Marcaje del antígeno • Lisis de las células para liberar el antígeno • Incubación de la proteína marcada con los autoanticuerpos del paciente en el suero en estudio. • Precipitación del complejo antígeno – anticuerpo. • Análisis de las proteínas precipitadas mediante gel de poliacrilamida. • Una variante de la IP es la radio-IP en la que los antígenos están marcados con P32.