1 / 77

PATOFYZIOLÓGIA DIABETES MELLITUS

PATOFYZIOLÓGIA DIABETES MELLITUS. Renata Péčová. História diabetes mellitus (DM). Prehistorické obdobie

devin
Download Presentation

PATOFYZIOLÓGIA DIABETES MELLITUS

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. PATOFYZIOLÓGIA DIABETES MELLITUS Renata Péčová

  2. História diabetes mellitus (DM) Prehistorické obdobie • nie je známe, kedy cukrovka ako ochorenie prvýkrát postihla človeka, ale nie je vylúčené, že to bolo v prehistorickom období, v dobe, keď sa človek dokázal usadiť na jednom mieste a zabezpečiť si dlhodobo dostatočný príjem energie • prvýkrát k takýmto podmienkam došlo na južnej Morave a priľahlom území JZ Slovenska pred 20 tisíc rokmi v období paleolitu • realistická soška věstonickej Venuše – celková obezita, vzácnosť – symbol blahobytu a plodnosti

  3. Starovek a stredovek 1550 p.n.l. – Ebersov papyrus - prvý opis cukrovky ako ochorenia, pri ktorom chorý trpí veľkým smädom a stále močí, pričom sa jeho „telo rozpúšťa a močom odchádza preč“ 1. tisícročie p.n.l. – India (sanskritská literatúra) – rozlišovanie 2 foriem diabetu

  4. 1. stor. n.l. – grécky lekár Aretaeus z Kapadócie, ktorý žil v Alexandrii, výstižne opísal chorobu, pri ktorej pacient veľa pije a často močí; chorobu nazval podľa gréckeho slova diabainó (pretekať cez niečo) diabetes 2. stor. n.l. – Galenos – diéta, telesné cvičenie, hydroterapia 9. stor.n.l. – Avicena – komplikácie – diabetická noha

  5. Novovek Vedecký výskum cukrovky 1674 – Thomas Willis – odlíšil diabetes od iných polyurických stavov; ochutnával moč diabetikov a zistil, že je sladký 1869 – Paul Langerhans – opísal ostrovčeky pankreasu 1909 – Jean de Meyer – hypotetický hormón znižujúci hladinu cukru v krvi – názov inzulín

  6. Langerhansove ostrovčeky pankreasu, HE Bunky typu A: glukagón, proglukagón a glukagónu podobné peptidy (GLP-1 a GLP-2) Bunky typu B: proinzulín, inzulín, C-peptid, amylín a kyselina -aminomaslová (GABA) Bunky typu D: somatostatín, vazoaktívny intestinálny polypeptid (VIP), gastrín Bunky typu F: pankreatický polypeptid (PP)

  7. Inzulín 1921 – Frederick Banting Charles Best – z pankreasu psa izolovaný hormón, pôvodne nazvaný isletín, ktorý účinne znižoval hyperglykémiu psov s experimentálnou cukrovkou 1923 – Nobelova cena za objavenie inzulínu

  8. Banting a Best (1920)

  9. Inzulín 1955 – F. Sanger – presne opísal štruktúru molekuly inzulínu (Nobelova cena 1958) 1966 – G. Katsoyannis - chemická syntéza inzulínu

  10. Definícia DM • DM je chronický metabolický syndróm porušeného metabolizmu glukózy, ktorý zahŕňa absolútnu alebo relatívnu (inzulínovú rezistenciu) poruchu sekrécie inzulínu, prípadne obidve poruchy. • Hlavným znakom je hyperglykémia. • Porušené metabolické procesy, ktoré postihujú sacharidy, tuky a bielkoviny, vedú k vývoju chronických mikrovaskulárnych a makrovaskulárnych komplikácií, vrátane orgánovo špecifických degeneratívnych procesov.

  11. Výskyt DM vo svete – odhad a prognóza

  12. Výskyt DM - SR 6 - 8 tis. nových pacientov ročne – incidenia = počet nových prípadov ochorenia za určité obdobie (1 rok) 350 000 diabetikov – prevalencia = celkový počet chorých na dané ochorenie v určitom regióne, oblasti 1/7 z celkových nákladov na zdravotníctvo – liečba DM Prevencia

  13. Fyziologicky úzke rozmedzie plazmatickej hladiny glukózy: 3,9 – 6,7 mmol/l • Glykémia závisí na rovnováhe medzi prísunom a odsunom glukózy z plazmy • Odsun glukózy: • Non-inzulín dependentný transport • Inzulín-dependentný transport

  14. Non-inzulín dependentný transport • Vstup glukózy do buniek facilitovanou difúziou (GLUT 1,2,3,5) • Nalačno – hlavne v inzulin-insenzitívnych tkanivách (mozog, krvné elementy, testes) • Postprandiálne al. pri fyzickej aktivite i v tkanivách inzulin-senzitívnych – priamo sa aktivuje GLUT 4

  15. Inzulín-dependentný transport • Vstup glukózy do buniek hlavne postprandiálne • Sprostredkovaný GLUT 4 • Do inzulín senzitívnych tkanív - svalové a tukové tkanivo, pečeň, črevo • Pomocou inzulínsenzitívnych glukózových prenášačov (transportérov) (GLUT) • GLUT 5 – rezorpcia glukózy z čreva • GLUT 1 – transport glukózy k adipocytom, mozgovým a svalovým bunkám • GLUT 2 – k bunkám pankreasu • GLUT 3 – k bunkám mozgu • GLUT 4 – k povrchu adipocytov a svalovým bunkám • GLUT 7 – k povrchu hepatocytov

  16. Tkanivové zdroje energie • Katabolická fáza (nalačno) • MK • Pre tkanivá využívajúce len glukózu – tvorba glukózy v pečeni – glykogenolýza - 3/4, glukoneogenéza • Anabolická fáza (po príjme potravy) • po príjme potravy - zablokovanie produkcie glukózy pečeňou • inzulínom stimulovaný inzulin-dependentný odsun glukózy (po p.o. príjme glukóza vychytávaná pečeňou, tukovým tkanivom)

  17. Účinky inzulínu

  18. Účinok inzulínu na cieľové tkanivá je sprostredkovaný väzbou inzulínu na inzulínový receptor: • heterodimér (,  podjednotka + disulfidické mostíky) • Lokalizácia: • povrch buniek: • pečeň • priečne pruhované svaly • tukové tkanivo • Väzba inzulínu s receptorom: • iniciácia fosforylačnej kaskády v bunke aktiváciou tyrozínkinázovej oblasti receptora (zahŕňa i autofosforyláciu receptora)

  19. Účinok inzulínu na transport glukózy v bunke Vplyv inzulínu na príjem glukózy a metabolizmus: 1- väzba na receptor, 2 – proteínové aktivačné kaskády: 3 – translokácia Glut-4 transportéra do plazmatickej membrány a influx glukózy, 4 – syntéza glykogénu, 5- glykolýza, 6 – syntéza mastných kyselín

  20. Patofyziologický mechanizmus hyperglykémie •  vstup glukózy do buniek závislých na inzulíne (tukové tkanivo a kostrové svaly) •  utilizácia glukózy (glykolýza) • inzulín stimuluje enzýmy glykolýzy: glukokinázu, fosfofruktokinázu 1 a pyruvátkinázu •  glykogenolýzy v pečeni •  glukoneogenézy v pečeni • deficit a/alebo  inzulínu vedie k nadbytku glukagónu • metabolizmus v pečeni je závislý na pomere inzulín/glukagón v portálnej krvi

  21. Diagnóza a diagnostické kritériá DM • NÁHODNÁ GLYKÉMIA vo venóznej plazme (mmol/l) • nad 11 DM pravdepodobný • 5,6- 11 DM neistý (šedá zóna) • pod 5,6 DM nepravdepodobný

  22. Náhodná glykémia nad 11 alebo glykémia nalačno 7 a viac + klinické symptómy = DM • Asymptomatická, ale opakovane náhodná glykémia nad 11 alebo glykémia nalačno 7 a viac = DM

  23. PERORÁLNY GLUKÓZO-TOLERANČNÝ TEST(OGTT) • Indikácia: náhodná glykémia 5,6 -11(šedá zóna) • Po nočnom hladovaní (8-14h) pacient vypije 75 g glukózy v 250-300 ml vody • Plazmatická glykémia je meraná nalačno a po 2 hodinách • Deti: 1,75 g glukózy na 1 kg hmotnosti • Normálne hodnoty: glykémia nalačno  6 mmol/l a po 2 hodinách  7,7 mmol/l

  24. DIABETES MELLITUS (DM) glykémia nalačno: 7 a viac a/alebo po 2 h: 11,1 a viac • PORUCHA GLUKÓZOVEJ TOLERANCIE (PGT) glykémia nalačno: pod 7 a po 2 h: 7,8 - 11 • PORUŠENÁ GLYKÉMIA NALAČNO (IFG = impaired fasting glycaemia) glykémia nalačno: 6,1 – 6,9 a po 2 h: pod 7,8

  25. Patogenetické mechanizmy vedúce k rozvoju DM • NEDOSTATOK INZULÍNU • autoimunitná alebo idiopatická deštrukcia beta buniek (DM 1. typu) • Porucha alebo zničenie beta buniek spôsobené liekmi, chemikáliami, infekciou • Ochorenia exokrinného pankreasu s poruchou alebo deštrukciou beta buniek • Genetické poruchy beta buniek (MODY diabetes, poruchy mitochondriálnej DNA)

  26. Patogenetické mechanizmy vedúce k rozvoju DM • INZULÍNOVÁ REZISTENCIA • inzulínová rezistencia u DM 2. Typu - je vždy spojená aj s narušenou sekréciou inzulínu (relatívny nedostatok inzulínu) • Genetické poruchy inzulínového receptora • Autoprotilátky proti inzulínovému receptoru

  27. Patogenetické mechanizmy vedúce k rozvoju DM • ZVÝŠENIE KONTRAREGULAČNÝCH HORMÓNOV • kortizol • rastový hormón • glukagón • katecholamíny • hormóny štítnej žľazy • somatostatín • human placental lactogen (HPL)

  28. Klasifikácia DM • DIABETES MELLITUS 1. TYPU • autoimunitný • idiopatický • DIABETES MELLITUS 2. TYPU • s prevahou inzulínovej rezistencie • s prevahou poruchy sekrécie inzulínu • GESTAČNÝ DIABETES MELLITUS A PGT • OSTATNÉ ŠPECIFICKÉ TYPY DIABETES MELLITUS

  29. Klasifikácia DM • OSTATNÉ ŠPECIFICKÉ TYPY DIABETES MELLITUS • genetické poruchy funkcie beta buniek • genetické poruchy účinku inzulínu • ochorenia exokrinného pankreasu • endokrinopatie s nadprodukciou kontraregulačných hormónov • indukovaný liekmi a chemikáliami • vzácne formy imunitne podmieneného diabetu • ostatné genetické syndrómy niekedy asociované s diabetom

  30. Klinické štádiá DM (nezávisle na jeho etiológii) • NORMÁLNA GLUKÓZOVÁ TOLERANCIA (normoglykémia) • Patologický proces je prítomný, ale nie je tak pokročilý, aby spôsobil hyperglykémiu – choroba môže byť zachytená ešte v štádiu normoglykémie, napr. detekciou autoprotilátok mnoho rokov pred manifestáciou DM 1. typu alebo zistením inzulínovej rezistencie v začiatočných štádiách DM 2. typu, kedy kompenzatórna hyperinzulinémia udržuje hladinu glykémie v medziach normy

  31. Klinické štádiá DM (nezávisle na jeho etiológii) II. PORUCHA GLUKÓZOVEJ REGULÁCIE (IFG a/alebo PGT) • Pacienti s IFG alebo PGT majú zvýšené riziko progresie do manifestného DM a zvýšené riziko rozvoja makrovaskulácnych ochorení (u IFG je menšie riziko ako u PGT) • Napr. u 10-15% pacientov s PGT sa do 10 rokov vyvinie DM 2. typu, PGT je väčšinou spojená s obezitou

  32. Klinické štádiá DM (nezávisle na jeho etiológii) III. DIABETES MELLITUS 1. Bez potreby inzulinoterapie – uspokojivo liečení diétou, cvičením a PAD (väčšina chorých s DM 2. typu) 2. Inzulinoterapia potrebná k uspokojivej kompenzácii – endogénna sekrécia inzulínu je čiastočne zachovaná, ale nedostatočná na udržanie normoglykémie bez pridania exogénneho inzulínu 3. Inzulinoterapia životne dôležitá

  33. Diabetes mellitus 1. typu • Patofyziologický mechanizmus: autoimunitná deštrukcia beta buniek, ktorá vedie i k absolútnemu deficitu inzulínu • medzi DM 1. typu nepatria tie formy diabetu, ktoré sú spôsobené inými známymi mechanizmami poškodenia či deštrukcie beta buniek, ako napr. choroby exokrinného pankreasu, genetické defekty beta buniek a iné • u belochov 1,5-2x vyšší výskyt akou ostatných rás • najvyššia incidencia vo Fínsku (29,5/100 000) a najnižšia v Japonsku (1,6/100 000)

  34. Diabetes mellitus 1. typu • IDIOPATICKÝ DM 1. typu: • Nie je možné dokázať autoimunitný charakter deštrukcie beta buniek (častejší u Aziatov a Afričanov)

  35. Diabetes mellitus 1. typu • AUTOIMUNITNÝ DM 1. typu: • spôsobený autoimunitnou deštrukciou špecificky namierenou na beta bunky (ostatné bunky ostrovčekov sú neporušené) • Spôsobený kombináciou genetických (40%) a vonkajších faktorov (60%) • Dedičnosť: iba 10-13% novo diagnostikovaných pacientov má príbuzného 1.stupňa (súrodenec, rodič) s DM 1. typu; riziko rozvoja pre súrodenca diabetika 1. typu je 5-10% a riziko pre dieťa je 2-5%

  36. AUTOIMUNITNÝ DM 1. typu: • Genetické faktory: gény HLA II. triedy DR3/DR4, DQ2/DQ8 • nositelia HLA-DR3 alebo DR4 alely majú 5-8x vyššie riziko rozvoja autoimunitného DM • Faktory vonkajšieho prostredia: vírusové infekcie (Coxsackie B, CMV, rubeola), kravské mlieko, lieky, chemikálie, stres... • Úloha vonkajších faktorov je zatiaľ nejasná – „spúšťače“ • U vírusový infekcií – tzv. molekulárne mimikry (imunitná reakcia proti vírusu poškodí aj beta bunky z dôvodu podobnosti vírusových a beta-bunkových antigénov) al. poškodenie beta buniek vplyvom vonkajších faktorov vedie k uvoľneniu autoantigénov, proti ktorým nie je navodená imunotolerancia

  37. Diabetes mellitus 1. typu • Na začiatku celého procesu je autoantigén beta buniek prezentovaný vo väzbe na rizikovú HLA molekulu II. triedy na povrchu antigén-prezentujúcej bunky pomocným T-lymfocytom – zahájenie autoimunitnej reakcie proti beta bunke • Identifikácia beta bunkových autoantigénov • dekarboxyláza kyseliny glutámovej (GAD) • islet antigen 2 (IA-2) a i. • Imunitné bunky (monocyty, T a B lymfocyty) postupne infiltrujú pankreatické ostrovčreky – dôjde ku vzniku INZULITÍDY

  38. Diabetes mellitus 1. typu • Na začiatku je inzulitída nedeštruktívna (regulovaná Th2 a Th3lymfocytmi) • Neskôr vplyvom vonkajších faktorov (stres, infekcia) dôjde k prevahe Th1 lymfocytov, inzulitída sa stane deštruktívnou a rozvinie sa diabetes • Faktory, ktoré spúšťajú celý autoimunitný proces, môžu byť odlišné od faktorov, ktoré precipitujú rozvoj deštruktívnej inzulitídy a následne diabetu

  39. Diabetes mellitus 1. typu • inzulitída deštruktívna – prevažuje bunkový typ imunitnej odpovede sprostredkovaný T-cytotoxickými lymfocytmi, NK bunkami a makrofágmi; úloha voľných kyslíkových radikálov v deštrukcii • DM sa manifestuje po deštrukcii 80-90% beta-buniek (pri deštrukcii 50-60% sa môže objaviť IFG alebo PGT) • manifestácia v puberte (vrchol 12 rokov) • sezónny charakter • dlhé predklinické obdobie

  40. Charakter inzulitídy a rýchlosť deštrukcie beta buniek sú rôzne: • Rýchlo progredujúca forma inzulitídy • u detí (môže aj v dospelosti) • inzulitída trvá rádovo týždne až mesiace • progreduje do deštrukcie väčšiny beta buniek • manifestácia diabetu dramatická s klasickými príznakmi • sklon k rozvoju ketoacidózy • potreba inzulinoterapie od začiatku ochorenia

  41. Pomaly progredujúca forma inzulitídy • inzulitída trvá roky až desaťročia • manifestácia diabetu v dospelosti • LADA (latent autoimmune diabetes in adults) • neprejavuje sa typickými príznakmi DM 1. typu • nemá sklon ku ketoacidóze • častá zámena za DM 2. typu – nesprávna terapia len diétou a PAD – uspokojivá kompenzácia v dôsledku pretrvávania určitej minimálnej sekrécie inzulínu (beta bunky sú deštruované pomalšie) • tiež vyžaduje liečbu inzulínom

  42. Jediná správna liečba autoimunitného diabetu – liečba inzulínom • Potvrdenie autoimunitného charakteru deštrukcie beta buniek: • Detekcia špecifických autoprotilátok v sére: • ICA – islet cell autoantibodies • anti-GAD • anti-IA-2 (islet antigen 2) • IAA- insulin autoantibodies

  43. Autoimunitný diabetes je spojený so zvýšeným rizikom rozvoja ďalších autoimunitných ochorení • Hashimotova tyreoiditída • Graves-Basedowova choroba • coeliakia • Addisonova choroba • perniciózna anémia • myasthenia gravis a i.

  44. Symptómy a príznaky manifestácie DM 1. typu • POLYDIPSIA • hyperglykémia -  osmolarity ECT – únik vody z buniek – intracelulárna dehydratácia – stimulácia centra smädu v hypotalame • POLYÚRIA • hyperglykémia – osmotická diuréza – glukóza filtrovaná v glomeruloch prekročí renálny prah pre reabsorpciu glukózy v proximálnom tubule – glykozúria -  straty tekutín a minerálov močom • POLYFÁGIA • deplécia bunkových zásob karbohydrátov, tukov a proteínov vedú k  pocitu hladu • CHUDNUTIE • využívanie zásobného tukového tkaniva a proteínov ako zdroja energie, event. tiež z dôvodov dehydratácie, pokiaľ pacient nie je schopný nahradiť straty vody pri polyúrii • ÚNAVA • z nedostatku intracelulárnej glukózy ako zdroja energie

  45. Diabetes mellitus 2. typu • Patofyziologický mechanizmus: inzulínová rezistencia a porucha sekrécie inzulínu • najčastejší typ diabetu • prevalencia je vyššia u černochov, Japoncov a tichomorských národov ako u belochov • prevalencia vo vyspelých krajinách neustále rastie – epidémia diabetu • nezdravý životný štýl (prejedanie, málo pohybu, obezita) • chudobní a menej vzdelaní obyvatelia vyspelých krajín • najvyššia prevalencia – severoamerickí Pima Indiáni (80% populácie)

  46. Diabetes mellitus 2. typu • Rizikové faktory: • genetická predispozícia (významnejšia ako u DM 1. typu) • obezita – najdôležitejší rizikový faktor (obezni majú 10x vyššie riziko ako neobézni) • životný štýl (inaktivita, prejedanie) • vyšší vek • Dedičnosť: • konkordancia u jednovaječných dvojčiat je 80%, riziko pre príbuzného 1.stupňa je 10-15% Častejší výskyt u žien s predchádzajúcim gestačným diabetom, u jedincov s hypertenziou a dyslipidémiou

  47. SYNDRÓM INZULÍNOVEJ REZISTENCIE (Reavenov syndóm, metabolický syndróm X) • centrálny typ obezity • esenciálna hypertenzia • dyslipidémia • PGT alebo DM 2. typu • hyperurikémia, sklon k trombofílii a hyperkoagulácii, mikroalbuminúria, ... 1/3 populácie vyspelých krajín akcelerácia ATS - komplikácie

  48. Patogenéza DM 2. typu • Porušená funkcia beta buniek – porucha sekrécie inzulínu •  senzitivita periférnych tkanív (pečeň, kostrové svaly, tukové tkanivo) na pôsobenie inzulínu – inzulínová rezistencia • ktorá z týchto abnormalít je primárna, nie je známe • obidve majú genetický podklad a rozvinú sa pod vplyvom nepriaznivých faktorov vonkajšieho prostredia • Hlavný rizikový faktor - obezita

  49. Mnohí autori sa domnievajú, že inzulínová rezistencia (IR) je primárna porucha, ktorá vedie k rozvoju diabetu • IR vedie ku kompenzatórnej hyperinzulinémii • Hypersekrécia inzulínu (a amylínu –peptid, ktorý je prítomný v sekrečných granulách spolu s inzulínom) môže viesť k inzulínovej rezistencii alebo ju zhoršiť – takže primárny defekt beta bunky, prejavujúci sa hypersekréciou inzulínu, môže viesť k IR

  50. INZULÍNOVÁ REZISTENCIA môže mať niekoľko príčin a u diabetika 2. typu sa väčšinou kombinuje niekoľko príčin zároveň: • down-regulácia inzulínových receptorov v dôsledku obezity ( ich počtu) • poruchy inzulínového receptora • postreceptorové poruchy- abnormálna transdukcia signálu, hlavne porucha aktivácie receptorovej tyrozínkinázy

More Related