Pneumopathies Communautaires Principes de choix de l’antibiothérapie

1. Pneumopathies CommunautairesPrincipes de choix de l’antibiothérapie Jean- Ralph Zahar Service de microbiologie CHU Necker Enfants - Malades

2. Choix de l’antibiothérapie • Toujours probabiliste • Repose sur un ensemble de critères • Liés à l’infection : Type - localisation • Liés au contexte de survenue • Liés au terrain: Co morbidités, immunodépression, pathologies associées • Liés à l’épidémiologie microbienne • Liés à l’épidémiologie de la résistance • Liés à l’antibiotique • Pharmacocinétique, Pharmacodynamie • Conséquences sur les flores • Modalités d’administration et confort du patient

3. Choix de l’antibiothérapie • Il faudra dans tous les cas • Respecter les posologies susceptibles d’assurer des concentrations antibiotiques appropriées au site de l’infection • Préférer, pour des antibiotiques comparables, ceux dont l’impact sur la flore commensale est faible

4. Choix de l’antibiothérapie

5. Epidémiologie microbienne

6. Epidémiologie microbienne • Différente selon la gravité ? • Ambulatoire : • Etiologie non définies dans 50% des cas • M pneumoniae 20 à 30% • C pneumoniae 2 à 16% • S pneumoniae 6 à 10% • H influenzae 5% • S aureus et Legionella pneumophila 1% • Hospitalisation: • S pneumoniae 50% • C pneumoniae – M pneumoniae 32% • Réanimation • S pneumoniae • Legionella pneumophila

7. Le terrain peut il faire évoquer un agent pathogène particulier? BPCO Pneumocoque Haemophilus influenzae Pseudomonas aeruginosa Tabagisme –alcoolisme Pneumocoque Légionella sp Klebsiella sp Immunodépression Cellulaire Legionella HIV S pneumoniae Rhodococcus Pseudomonas sp Humorale S pneumoniae H influenzae Diabétique Streptocoque du groupe B Staphylocoque spp

8. Quelles sont les classes disponibles ? • b lactamines • Amoxicilline + acide clavulanique • Céphalosporine de 3 ième génération • Macrolides • Fluoroquinolones « anti streptococciques » • Kétolides • Télithromycine

9. L’épidémiologie de la résistance condamne t’elle certaines classes?

10. Epidémiologie de la résistance • Souches isolées de 21 zones géographiques, • 16 756 isolats cliniques de S.pneumoniae dont 11 564 adultes et 5 192 enfants G. Laurans et al. BEH; Août 2001.

11. Pourcentage des résistances (I/R) chez S pneumoniae % % Enfant Adulte 80 80 65 52,7 I+R 60 60 47,8 15,8 R 39,8 31,6 I+R 10,7 R 36,1 2,8 R 23,3 40 40 22 29,9 1,3 R 15 0,7 R R 36,9 I R 0,3 R 28,8 I 20 20 29,1 I 21,3 I 22 I 14,7 I 0 0 ERY TET PENI G AMX CTX ERY TET PENI G AMX CTX G. Laurans et al. BEH; Août 2001.

12. Co-résistance aux autres antibiotiques selon le niveau de sensibilité à la pénicilline G 90 82,2 PSDP PRP PS 80 73 70 60 53 48,5 50 41,7 39,8 40 31,8 30,1 30 24,6 18,3 17 20 10,8 10 0 ERY TET SXT C G. Laurans et al. BEH; Août 2001.

13. S pneumoniae, évolution de la résistance

14. La pharmacocinétique permet elle de résoudre certaines questions ?

15. PharmacocinétiqueConcentration intrapulmonaire des b lactamines D Nix, Inf Dise Clin of North America 1998

16. Pharmacocinétique • Temps > au CMI 90 des b lactamines sur S pneumoniae exprimé en % de l’intervalle entre les deux doses

17. Existe-t-il une relation entre la résistance in vitro et l’échec clinique ?

19. But: déterminer si la survenue d’une bactériémie sous traitement est liée à la sensibilité du pneumocoque aux macrolides • Etude cas (86 patients) contrôle (141 patients) • Contrôle appariés sur l’âge, le sexe, la localisation et l’année de survenue • Résultats: • La survenue de bactériémies chez les patients sous macrolides est significativement plus fréquente que dans le groupe contrôle (p<0.001)

20. Etude rétrospective incluant 192 patients atteints de pneumopathies communautaires à Streptococcus pneumoniae • But: comparer le devenir (complications, délai de stabilité, mortalité) des patients selon que la souche était de sensibilité diminuée ou non. • Après ajustement sur la sévérité seul persiste un risque accru de complications suppuratives.

21. Antibiotiques reçus par les patients présentant un PSDP

23. Différence de mortalité entre PRSP (38%) et PSSP (24%), p=0.001 • Aucune différence après, exclusion des PNPT polymicrobiennes, et ajustement sur les autres facteurs de mortalité OR=1 [0.5 – 1.9, p=0.84] • Pas de différence significative dans les groupes Résistant et Sensible selon le traitement administrés • Pénicilline G : 25% vs 19%, p=0.51 • Céphalosporines: 22% vs 25%, p=0.64 • Pas de différence de mortalité entre CRSP (26%) et CSSP (28%), p=0.89 • Pour les patients traités par Céphalosporines, pas de différence de mortalité entre CRSP (22%) et CSSP (24%) p=0.64

24. Autres études • 5837 patients hospitalisés pour pneumopathie communautaire à Streptococcus pneumoniae • Association entre mortalité tardive (>J4) et CMI pour la pénicilline > 4µg/ml (OR=7, IC95%: 1,7 – 30] • Pas d’association entre mortalité et CMI<2 • Aucune information sur les traitements administrés • Aucune stratification sur le risque Feikin, AM J Pub Health 2000, 90: 223

25. Autres études • 844 adultes hospitalisés pour pneumopathie à Streptococcus pneumoniae bactériémique. • 50% des isolats de sensibilité intermédiaire à la pénicilline (0.1 – 1 µg/ml), 10% résistant (CMI > 2µg/ml) • Après ajustement (comorbidités, âge)  pas de différence de mortalité entre PSSP, PDSP. • La monothérapie par Pénicilline ou Ceftriaxone en cas de résistance, n’est pas associé à une surmortalité • Seule la prescription de céfuroxime en cas de céfuroxime R était associé à une surmortalité Yu et al, CID 2003; 37:230

26. En conclusion • L’utilisation des macrolides en cas de pneumopathie à S pneumoniae n’est pas envisageable • Fréquence de la résistance • Niveau de la résistance • Echecs cliniques démontrés • Pour les b lactamines l’ensemble des données cliniques suggère l’absence d’impact de la résistance • Après ajustement sur les autres facteurs de mortalité • Aux niveaux de résistances actuels (quid des CMI > 4?)

27. Pouvons nous prévoir la résistance ? • Age < 2 ans et > 65 ans • Prescription préalable de b lactamines (macrolides, bactrim)dans les trois mois • Exposition à un enfant vivant en collectivité • Comorbidités • VIH ou autre immunodépression • Personne vivant en collectivité (milieu carcéral)

28. Place des fluoroquinolones • Nouvelles fluoroquinolones = Activité anti pneumococcique • Bonne activité anti streptococcique • Activité anti « atypiques » • Activité concentration dépendante • Facilité d’administration • Bonne biodisponibilité et bonne diffusion tissulaire

29. Etudes validant l’utilisation des FQ • Etude randomisée, contrôlée, double aveugle • Comparant la moxifloxacine (400 mg/J) à l’ amoxicilline (3g/J) et/ou clarithromycine (500 mg X 2 /J) • Succès clinique équivalent dans les deux bras (93.5% vs 93.9%) • Etude ouverte non comparative (n=136) • Evaluation de l’efficacité de 400 mg/J de gatifloxacine durée 7 ou 14 jours • Succès clinique 95.3% Torres et al, Eur Respir J. 2003; 21: 135 Jones RN et al, Diagn Microbiol Infect Dis. 2002; 44 : 93

31. Evolution des résistances

32. Existe-t-il des échecs cliniques ?

33. Autres avantages des Fluoroquinolones ?

34. Etude observationnelle, prospective, non randomisée • 292 patients inclus

35. 139 patients issus d’une étude prospective • 120 ayant reçu une antibiothérapie initiale appropriée

36. Ketolides • Télithromycine = Ketek® , Actif sur S pneumoniae, Péni I et R, Erythro R CMI : Pneumo péni S = 0.06 péni R = 0.25 Erythro S = 0.03 Erythro R Clinda R = 0.5 Legionella sp = 0.12 Chlamydiae pneumoniae = 0.12 Mycoplasme pneumoniae = 0.12

37. Quelle antibiothérapie choisir ? • Choisir une molécule qui fait « tout » • Choisir une molécule en fonction de l’agent pathogène suspecté ? • Comment mesurer les conséquences sur la flore ? • A titre individuel • A titre collectif

38. Molécules « non » indiquées • Tétracyclines: 22.8% de S pneumoniae résistant dans les hémocultures • Cotrimoxazole: inactif sur les intra cellulaires, 26,2% de S pneumoniae résistant dans les hémocultures • Céphalosporines 3G orales : faibles concentration tissulaire et sérique

39. Recommandations

41. C Perrone, JNI 2005

42. Choix de l’antibiothérapie (SPILF) • Pneumonie communautaire, ambulatoire avec comorbidités sans signes de gravité • Amoxicilline + acide clavulanique • Intracellulaire ?  + macrolides ou amox + ofloxacine • Alternative (CSP 3G + macrolides ou FQ) • Pneumonie communautaire, adulte requérant une hospitalisation • Amoxicilline + acide clavulanique • Intracellulaire ?  + macrolides ou amox + ofloxacine • Alternative (CSP 3G + macrolides ou FQ) • Pneumonie en réanimation • Amoxicilline + acide clavulanique (IV) + macrolides ou FQ • C3G + macrolides ou FQ • + rifampicine si legionella