1 º Seminário de Orientação ao Setor Regulado na Área de Medicamentos

1. 1 º Seminário de Orientação ao Setor Regulado na Área de Medicamentos MEDICAMENTOS GENÉRICOS E SIMILARES ASPECTOS TÉCNICOS, DÚVIDAS E EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES NAS ANÁLISES TÉCNICAS DE REGISTRO DE GENÉRICOS, SIMILARES E DOS ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA

2. OBJETIVOS Identificar as dificuldades para a elaboração do processo de registro de medicamentos similares e genéricos; Apresentar tópicos mais freqüentes das exigências demandadas pela Anvisa; Melhorar o entendimento da legislação sanitária; Diminuir o nº de itens por exigência, agilizando a análise de processos.

3. ÍNDICE 1. Arcabouço Legal; 2. Números das áreas; 3. Exigências mais freqüentes; 4. Comentários finais.

4. 1. ARCABOUÇO LEGAL Notificação de Lotes-Piloto Resolução RE nº. 2999/06 Relatório de Equivalência Farmacêutica e Perfil de Dissolução Resolução RE nº. 310/04 RDC 133/03 RDC 135/03 Resolução RDC’s nº. 210/04, 893/03, 72/04, 140/03, 333/03, 138/03, 137/03, 305/02, 68/02. ResoluçãoRE’s 124/04, 119/04, 1.529/03, 1.548/03. Etapa Estatística de Biodisponibilidade Relativa / Bioequivalência Resolução RE nº. 898/03 Provas de Biodisponibilidade Relativa / Bioequivalência Resolução RE nº. 1170/06 Estudos de Estabilidade Resolução RE nº. 01/05 Validação de Métodos Analíticos e Bioanalíticos Resolução RE nº. 899/03 Isenção e Substituição de Estudos de Bioequivalência Resolução RE nº. 897/03

5. 2. NÚMERO DAS ÁREAS

6. 3. NÚMERO DAS ÁREAS

7. 2. NÚMERO DAS ÁREAS Atualizado até DOU 20/11/2006

8. 2. NÚMERO DAS ÁREAS * * Com pedidos em andamento ou indeferidos Atualizado até DOU 20/11/2006

9. 2. NÚMERO DAS ÁREAS Atualizado até DOU 20/11/2006

10. 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES

11. 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES

12. 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES

13. 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES

14. 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES

17. 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES

18. 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES

19. 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES

20. 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES

21. 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES

22. 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES

23. 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES

24. 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES

25. 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES

26. 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES

27. 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES

28. 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES

29. 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES

30. 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES

31. 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES

32. 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES

33. 4. CONSIDERAÇÕES FINAIS Peticionar corretamente o assunto a ser analisado; Apresentar sempre a documentação completa, identificada e de forma clara e objetiva; Documentos que possuam validade sejam apresentados com data vigente; Cumprir integralmente as exigências solicitadas no prazo previsto; Solicitar prorrogação de prazo e arquivamento temporário de processo/petição quando da impossibilidade de cumprimento de qualquer item da exigência; No desarquivamento de processo/petição a empresa deverá cumprir com todas as exigências que foram motivo do arquivamento, sob pena de indeferimento caso contrário.

34. 1 º Seminário de Orientação ao Setor Regulado na Área de Medicamentos ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA ASPECTOS TÉCNICOS, DÚVIDAS E EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES NAS ANÁLISES TÉCNICAS DOS ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA E BIOEQUIVALÊNCIA Pedro de Lima Filho Dez/2006

35. OBJETIVOS • Apresentar tópicos mais freqüentes das exigências demandadas pela ANVISA; • Melhorar o entendimento da legislação sanitária; • Diminuir o número de itens por exigência, agilizando a análise dos estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência.

36. ÍNDICE • DEFINIÇÕES E CONCEITOS • ARCABOUÇO LEGAL • EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES 3.1. RELATÓRIO TÉCNICO 3.2. VALIDAÇÃO 3.3. PERFIL DE DISSOLUÇÃO • CONSIDERAÇÕES FINAIS

37. 1. DEFINIÇÕES E CONCEITOS Bioequivalência – “consiste na demonstração de equivalência farmacêutica entre produtos apresentados sob a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composição qualitativa e quantitativa de princípio(s) ativo(s), e que tenham comparável biodisponibilidade, quando estudados sob um mesmo desenho experimental” (Lei Nº 9787, de 10/2/1999). Ginkgo biloba

38. 1. DEFINIÇÕES E CONCEITOS Biodisponibilidade – “indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina”(Lei Nº 9787, de 10/2/1999).

39. 1. DEFINIÇÕES E CONCEITOS Biodisponibilidade relativa – “quociente da quantidade e velocidade de princípio ativo que chega à circulação sistêmica a partir da administração extravascular de um preparo e a quantidade e velocidade de princípio ativo que chega à circulação sistêmica a partir da administração extravascular de um produto de referência que contenha o mesmo princípio ativo” (RDC Nº 133, de 29/5/2003).

40. 1. DEFINIÇÕES E CONCEITOS • Medicamentos bioequivalentes – “são equivalentes farmacêuticos que, ao serem administrados na mesma dose molar, nas mesmas condições experimentais, não apresentam diferenças estatisticamente significativas em relação à biodisponibilidade” (RDC Nº 135, de 29/5/2003).

41. 1. DEFINIÇÕES E CONCEITOS • Equivalência terapêutica – “dois medicamentos são considerados terapeuticamente equivalentes se eles são farmaceuticamente equivalentes e, após administração da mesma dose molar, seus efeitos em relação à eficácia e segurança são essencialmente os mesmos, o que se avalia por meio de estudos de bioequivalência apropriados, ensaios farmacodinâmicos, ensaios clínicos ou estudos in vitro” (RDC Nº 135, de 29/5/2003).

42. LEI 9787/99 Medicamento Genérico Lei 6360/76 RE 893/03 Alterações Pós-Registro RDC 133/03 Registro de Similares RE 894/03 Protocolo de Estudo RDC Nº 1170/06 PROVAS DE BDR / BE RDC 134/03 Adequação de Similares RE 895/03 Elaboração do Relatório Técnico RDC 135/03 Registro de Genéricos RE 897/03 Isenção e substituição de estudos RDC 136/03 Medicamentos Novos RE 899/03 Validação RE 482/2002 correlação in vitro – in vivo RE 310/04 Equivalência e Perfil 2. ARCABOUÇO LEGAL

43. LEI 9787/99 Medicamento Genérico Lei 6360/76 RE 893/03 Alterações Pós-Registro RDC 133/03 Registro de Similares RE 894/03 Protocolo de Estudo RDC Nº 1170/06 PROVAS DE BDR / BE RDC 134/03 Adequação de Similares RE 895/03 Elaboração do Relatório Técnico RDC 135/03 Registro de Genéricos RE 897/03 Isenção e substituição de estudos RDC 136/03 Medicamentos Novos RE 899/03 Validação RE 482/2002 correlação in vitro – in vivo RE 310/04 Equivalência e Perfil 3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES

44. EXÎGÊNCIAS FREQÜENTES NA AVALIAÇÃO DOS RELATÓRIOS TÉCNICOS

45. 3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003) Principais erros • Ausência do disquete ou CD-ROM; • Envio de dados correspondentes a outros estudos (ex. estudo da azitromicina com dados do micofenolato de mofetila); • Tabela com dos dados das colunas invertidos com os dados das linhas; • Impossibilidade de leitura dos dados (ex. o disquete não abre); • Informações incompletas (ex. ausência dos dados referentes ao medicamento referência). Preconizado em legislação Item 1.2 – relatório protocolado em duas cópias acompanhadas de disquete ou CD-ROM contendo planilhas em MS-Excel dos resultados dos parâmetros farmacocinéticos ASC0-t, ASC0-inf, Cmax e Tmax, calculados individualmente e valores individuais das concentrações plasmáticas do fármaco, separados por produto, para todas as fases do estudo.

46. 3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003) Principais erros • Ausência dos nomes e/ou endereços dos locais de realização. • Ausência de protocolo. Preconizado em legislação Item 2.3.4 – local(is): nome e endereço do(s) local(is) de realização das etapas clínica, analítica e estatística. Item 2.4.1 – protocolo do estudo e seus respectivos anexos.  

47. 3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003) Principais erros • Ausência do parecer de aprovação do Comitê de Ética. • Ausência da lista de randomização; • Lista enviada em branco; • Lista enviada com dados desbalanceados (nº ♀ ≠ nº ♂) e ausência justificativa para tal. Preconizado em legislação Item 2.4.2 – parecer de aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa . Item 3.8 – Lista de randomização.

48. 3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003) Preconizado em legislação Itens 3.9.1 / 3.9.2 – medicamento teste/referência: nome da marca (se aplicável), nome genérico, dose por unidade, forma farmacêutica, número do lote, data de fabricação, prazo de validade, nome e endereço do fabricante. Principais erros • Os dados não são enviados; • Dados enviados de maneira incompleta (ex.: ausência do prazo de validade).

49. 3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003) Preconizado em legislação Item 3.9.3 – certificados analíticos dos medicamentos. Item 3.9.4 – amostras de retenção dos medicamentos do estudo. Item 3.9.5 – inventário dos medicamentos do estudo. Principais erros • Ausência de certificados analíticos. • Ausência de dados referentes às amostras de retenção; • Relatório enviado com erros (ex.: nº de amostras utilizadas + nº de amostras retidas ≠ nº de amostras recebidas). • Ausência de inventário.

50. 3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003) Preconizado em legislação Item 3.14.3 – tabela com datas e horários de administração para todos os indivíduos. Item 3.15 – Cronograma de coleta das amostras.  Principais erros • Ausência da tabela. • São coletados pontos insuficientes para assegurar a correta determinação de Cmax; • Cronograma de coleta em divergência com os dados encontrados na literatura (ex. cronograma não contempla 3 a 5 x T1/2).