1 / 20

Farmakogenetika warfarinu

Farmakogenetika warfarinu. Tomek Aleš *+** , Maťoška Václav ** , Kumstýřová Tereza ** *Neurologická klinika UK 2.LF a FN Motol, Praha **Nemocnice Na Homolce, Laboratoř molekulární diagnostiky. 4. – 6. 3. 2008, Neurovaskulární kongres, Ostrava.

dieter-chang
Download Presentation

Farmakogenetika warfarinu

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Farmakogenetika warfarinu Tomek Aleš*+**, Maťoška Václav **, Kumstýřová Tereza ** *Neurologická klinika UK 2.LF a FN Motol, Praha **Nemocnice Na Homolce, Laboratoř molekulární diagnostiky 4. – 6. 3. 2008, Neurovaskulární kongres, Ostrava

  2. Nebezpečí warfarinu……nízký terapeutický index! …riziko krvácení 1,3*-4,2**/100 pt.yrs. *Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med 1994; 154:1449

  3. Riziko terapie warfarinem • Klíčový faktor - stabilní INR 2,0-3,0* Mortalita -Major Bleeding <60% 4.20% -3.85% 60%-75% 1.84% -1.96% >75% 1.69% -1.58% • Nepřesahovat INR 4,0** *White et al. Arch Intern Med 2007; 167:239 ** Odén et al. Thromb Res 2006; 117:493-9.

  4. Variabilita odpovědi • Genetická – 50-65% variability (CYP450 2C9, VKORC1) • Strava(obsah vitamínu K >400 g/den – kapusta, špenát, kysané zelí, brokolice, cereálie, játra) • Lékové interakce(induktory a inhibitory CYP450) • Jiná onemocnění(jaterní, renální) • Věk, hmotnost (-0,5mg/+10 let nad 20 let věku)** • Compliance – 40% pacientů (>20% vynechání, >10% dávek navíc)*** ** Sconce et al. Blood 2005; 106:2329-2333 ***Kimmel et al. Arch Inetrn Med 2007; 167:229-235.

  5. Farmakogenetika warfarinu Biotransformace CYP450 2C9 Cílový enzym VKORC1 II, VII, IX, X, prot.C a S 4-hydroxy-3-[(1RS)-3-oxo-1-fenylbutyl]kumarín

  6. Riziko terapie warfarinem dle genotypu • Riziko závažného krvácení§ • 8,28 %*/1 pt.yr. – nositelé CYP2C9*2 a *3 • 2,25 %*/1 pt.yr. – běžná populace CYP2C9*1 • Zvýšené riziko INR > 4,0 • OR 5,97, 95% CI 2,26-15,82§ během indukční fáze u pacientů s 2C9*2 a 2C9*3 • Riziková jen indukční fáze §§ §Aithal et al. Lancet 1999; 353:717 §§Taube et al. Blood 2000; 96:1816

  7. Cytochrom P450 2C9 Wild type CYP2C9*1 79,9% bílé populace Pomalí metabolizéři CYP2C9*2 12.2% populace* 17% redukce CYP2C9*3 ( 7,9% bílé populace* 37% redukce *Sanderson et al. Genet Med 2005; 7:97 Williams et al. Nature 2003; 424, 464-468

  8. Podjednotka 1 komplexu Vitamín K-epoxid reduktázy (VKORC1) 10 haplotypů Wild type standardní dávka (H7-9) 64% populace Nízká dávka (H1,2) 36% populace 42,3% redukce Rieder M et al. N Engl J Med 2005;352:2285

  9. Variace v dávce dle genotypu (2C9, VKORC1) Anderson JL et al. Circulation. 2007;116:2563-2570.

  10. Tradiční dávkovací schéma • První 3 dny 10mg – 35% pacientů INR>3.0 • Dle INR – 1. a 2. den 10mg, pak dle denních kontrol (INR 4.den – 30% pod 2,0, 6% nad 3,0)* • Srovnání5mg x 10mg loadovací dávky – 83% 10mg pacientů mělo INR 2-3 5.den , oproti 46% v 5mg skupině (P < 0.001)** *Fennerty et al. Br Med J 1984; 288(6426):1268-70. **Kovacs et al. Arch Intern Med 2003; 138:714

  11. „Farmakogenetické schéma“ D = 0,628-0,0135(věk)-0,24(2C9*2) -0,37(2C9*3)-0,241(VKORC1)+0,0162(výška) Odchylka –0,2mg ± 0,8mg Např.: • Muž 90 let, 170cm, CYP2C9 *1/*3, VKORC1-AA = 1,15mg denně • Muž 30 let, 170cm, CYP2C9 *1/*1, VKORC1-GG = 7,49mg denně Sconce et al. Blood 2005; 106:2329-2333.

  12. Tradiční vs. Farmakogenetické schéma Průměrná absolutní deviace od nastavené dávky v mg/týden Anderson JL et al. Circulation. 2007;116:2563-2570.

  13. Výsledky analýzy CYP 2C9 prvních 47 pacientů Team farmakogenetiky 1/2008

  14. Polymorfismy probandů 1 (2,1%) 5 (10,7%) 1 (2,1%) 35 (74,6%) 5 (10,7%)

  15. Frekvence alel CYP2C9 • *1 = 0,85 (95%, CI = 0,836-0,864) • *2 = 0,09 (95%, CI = 0,076-0,104) • *3 = 0,06 (95%, CI = 0,046-0,074) • N = 47 (vs. N = 254 - 81,9 %, 12,2 % a 5,9 % - Buzková H et al. Klin. Biochem. Metab., 15 (36), 2007, No. 2, p. 102–105.)

  16. Denní dávka warfarinu dle alely • Nosiči *1 – 5,17 mg • Nosiči *2 – 4,92 mg • redukce 0,25mg (4,8%) • Nosiči *3 – 2,88 mg • redukce o 2,29mg (44,3%)

  17. Výpočet udržovací dávky • Gage et al. • Sconce et al. • Zhu et al. • Millican et al. • Korekce Sconce et al.

  18. Kazuistika N .J. 1967 – cílové INR 3,5 (HŽT, PE) • Warfarin 10mg denně – INR - 3,5; 3,18 • 1*/1* Výpočet na INR 2,5 = 7,91 mg (rozdíl 2,08) Výpočet na INR 3,34 = 9,75 mg (rozdíl 0,25)

  19. Přínos pro klinickou praxi • Snížení rizika přesahu INR nad 3,0 při loadu • Plynulejší dosažení výsledného INR • Omezení krvácivých komplikaci v úvodu terapie • Korelace dosažené výsledné dávky s vypočtenou, vhodné při úpravách dávky pro INR mimo terapeutický rozsah

  20. Žádanka Váha:________ kg Výška: _______cm Užívá pacient amiodaron: ano ne Užívá pacient statin: ano ne Kouří více než 10 denně: ano ne Cílové INR: 2,0 - 2,5 - 3,0 - 3,5 Nemocnice Na Homolce, OKBHI, Laboratoř molekulární diagnostiky. Roentgenova 2, Praha 5. Děkujeme za pozornost a těšíme se na spolupráci!!

More Related