1 / 31

Funkce cytochromů P450, farmakogenetika

Funkce cytochromů P450, farmakogenetika. Pavla Umhöhová. Cytochromy P450. hemové enzymy název podle absorpčního spektra: v redukované formě v komplexu s CO absorbuje při 450nm běžné hemoproteiny absorbují při 420nm (denaturovaná forma cytochromu P450)

oded
Download Presentation

Funkce cytochromů P450, farmakogenetika

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Funkce cytochromů P450, farmakogenetika Pavla Umhöhová

  2. Cytochromy P450 • hemové enzymy • název podle absorpčního spektra: v redukované formě v komplexu s CO absorbuje při 450nm • běžné hemoproteiny absorbují při 420nm (denaturovaná forma cytochromu P450) • cytochrom v biochemii = spíše hemoprotein transportující elektrony

  3. Cytochromy P450 • celkově známo přes 2000 cytochromů • člověk více než 60 genů • některé formy specifické • většina enzymů se širokou substrátovou specifitou • INDUCIBILNÍ

  4. Cytochromy P450 • mikrosomální enzymy jater, GIT, plic, mozku, srdce, placenty, kůže, erytrocytů • zprostředkovávají 1.fázi zpracování xenobiotik (zvýšení polarity) • ve 2.fázi vytvořené funkční skupiny reagují s endogenní mlk (např. konjugace s glutathionem, kys. glukuronovou)

  5. Cytochromy P450 • prostetická skupina = hem b (Hb, myoglobin, peroxidázy) • vkládají atom o z mlk O2 do mlk substrátu (RH) za vzniku hydroxylovaného produktu (ROH) • katalyzovaná rce: XH + NADPH + H+ + O2 XOH + NADP+ + H2O

  6. Cytochromy P450 • zdroj redukčních ekvivalentů = NADPH+H+ • druhý atom O dává vzniknout mlk vody • katalyzují vznik oxygenovaného produktu (monooxygenázová fce) i vznik mlk vody (oxidázová aktivita) → oxygenáza se smíšenou funkcí

  7. Cytochromy P450 - názvosloví • superrodina cytochromů = CYP • rodina (40% shody primární sekvence) – označení číslem 1 – 118 • podrodina (55% shody) – písmena A – Q • vlastní protein – číslo: např. CYP 1A1

  8. Struktura CYP 2A1

  9. Ovlivnění metabolismu hemu • 15% hemu se syntetizuje v játrech • regulace syntézy: • regulace ALA – syntetázy • hem: feed-back inhibice, ovlivnění ALA - syntetázy • interakce při akutní intermitentní porfyrii • aktivita PBG – deaminázy pod 50% (v 10% případů klinicky manifestní) • manifestace = odpověď na ↓ hemu v hepatocytech = zvýšená potřeba pro CYP (barbituráty, steroidy, …) • ataky neurologické dysfunkce (postižení periferního, autonomního i centrálního nerv. systému)

  10. Cytochromy P450 • dvě funkce: → detoxikace cizorodých látek → aktivace netoxických látek na látky vysoce jedovaté: např. přeměna benzpyrenu na 7,8- dihydrodiol-9,10-epoxid (silný kancerogen)

  11. Multi-drug resistence • = vypuzení škodlivých látek z buňky • podílí se: transmembránové proteiny „pumpy vypuzující léky“ (drug eflux pumps) + enzymy detoxikace a biotransformace xenobiotik • fyziologicky v játrech, ledvinách • v nádorových buňkách = rezistence!

  12. Farmakogenetika • variabilita odpovědi na léky způsobená genetickou variabilitou • mění schopnost organismu absorbovat, transportovat, metabolizovat nebo vylučovat léky a jejich metabolity • polymorfismy lékové odpovědi ← specifická biochemická reakce na látky běžné v potravě (dietetické selekční tlaky v různých populacích) → geografická distribuce alel

  13. Farmakogenetika • vzhledem k různým reakcím na xenobiotika na základě různých genotypů → účinná dávka = způsobí daný efekt u 50% populace • využití informací projektu HUGO → • vyvarování nežádoucí reakce na léky • předpověď účinnosti medikace ještě před podáním • vytvoření husté mapy polymorfismů → není nutná znalost specifických biochemických dějů

  14. Cytochromy P450 • jednotlivé cytochromy se podílejí na metabolismu xenobiotik různou měrou • asi 50% látek, jejichž metabolismus je znám, přeměňuje CYP 3A4

  15. CYP 3A4 • nejdůležitější jaterní cytochrom: → největší zastoupení → metabolizuje nejvíce léčiv: cyklosporin A, erythromycin, ethinylestradiol, testosteron • indukce → až selhání orálních kontraceptiv

  16. CYP 3A4 • existují 3 formy CYP 3A (3A4, 3A5, 3A7): játra, ledvina, tlusté střevo, dvanáctník • formy se v průběhu vývoje mění, ale celkový obsah CYP 3A4 je stále stejný • ve střevě ve styku s požitými látkami → dva substráty mohou kompetovat → koncentrace jednoho z nich může silně vzrůst

  17. CYP 1A2 • hlavně v játrech: např. kofein, theofylin • aktivuje prokarcinogenní látky • indukovatelný polycyklickými aromatickými uhlovodíky a heterocyklickými aminy (např. v grilovaném mase) → zvyšují riziko rakoviny • parametr znečištění vody (indukce u pstruhů)

  18. CYP 1A1 • gen CYP 1A1 kóduje arylhydrokarbonhydroxylázu (AHH): metabolizuje polycyklické uhlovodíky cigaretového kouře • vznikají karcinogenní epoxidové formy • vysoce indukovatelná alela - ↑ riziko ca plic (cigaretový kouř zároveň obsahuje induktory) • homozygoti slabě indukovatelné alely ↓ riziko karcinomu plic

  19. Bronchogenní karcinom

  20. CYP 2C • jaterní indukovatelné cytochromy • v kavkazské a asijské populaci poruchy genů → pomalí metabolizátoři: nutné vyšší dávky léků (např. diazepamu) • zatím není známa toxická látka, kterou by aktivovali

  21. CYP 2D6 • není indukovatelný • metabolizuje antidepresiva, léky kardiovaskulárního systému • v kavkazské populaci pomalí metabolizátoři debrisoquinu (b- blokátor) = homozygoti pro recesivní alelu (aa): rezistentnější ke karcinogennímu efektu cigaretového kouře: 4krát nižší riziko než silní metabolizátoři (AA)

  22. CYP 2E1 • indukovatelný ethanolem, acetonem, hladověním • aktivuje nitrosaminy na reaktivní karcinogeny • metabolizuje paracetamol alternativní cestou → toxický meziprodukt

  23. Vliv složek potravy na aktivitu cytochromů • většina karcinogenů vyžaduje bioaktivaci → nebezpečnost karcinogenů závisí na aktivaci a detoxikaci • ovoce, zelenina inhibují enzymy karcinogeneze • chemicky aktivní látky v potravinách = fytochemikálie

  24. Grapefruitový džus

  25. Grapefruitový džus • obsahuje lýkopen, pektiny, antioxidanty, vit. C • ovlivňuje interakce více než 25 známých látek (imunosupresiva, léky na CNS, antihistaminika) • dlouhodobě inhibuje aktivitu cytochromů: kompetitivní inhibice, irreverzibilní inaktivace • může zvýšit koncetraci p.o. podávaných léčiv až 300krát, kofeinu o 31%

  26. Česnek

  27. Česnek • antiseptické, močopudné účinky, snižuje krevní tlak, prevence aterosklerózy • množství biologicky aktivních látek (hl.sloučeniny se sírou pocházející z Cys) • inhibice CYP 2E1 → snížená aktivace nitrosaminů • indukce CYP 1A, 3A • testy s mnohem vyššími dávkami, než člověk běžně v potravě přijme

  28. Třezalka tečkovaná

  29. Třezalka tečkovaná • podle evropského úřadu pro kontrolu léčiv musí být produkt obsahující extrakt třezalky řádně označen • výrazně snižuje koncentraci cyklosporinu: indukce CYP 3A4 (až odmítnutí transplantovaného orgánu) • ↑ clearance orálních kontraceptiv

  30. Použitá literatura: http://www.biochemie.upol.cz/stranky/studenti/prace/2004/luzna.pdf J. Wiley and sons: Biochemistry J. Masopust: Patobiochemie buňky, Praha 2003 Thompson and Thompson: Klinická genetika, Triton 2004 E. Nečas aspol.: Patologická fyziologie orgánových systémů II., Karolinum 2004 B. Oesch-Bartlomowicz: Phosphorylation of cytochromes P450

  31. Děkuji za pozornost

More Related