Daniela González Largo

1. Daniela González Largo

2. Enfrentamiento Paciente Parkinsoniano • Enfermedad de Parkinson (PD) • Parkinsonismos Atípicos • Parálisissupranuclear progresiva (PSP) • Degeneración corticobasal(DCB) • Atrofia multisistémica (AMS) • “Atípicos” Parkinsonismos Atípicos

3. Parkinsonismos Genéticos • Nuevos parkinsonismos han emergido debido a avances en la genética • Pueden compartir algunas características clínicas con los fenotipos clásicos de PSP, DCB y AMS (imitadores) • En Parkinsonismos atípicos “clásicos” • Diagnóstico definitivo requiere confirmación patológica • Mal pronóstico • No hay tratamientos disponibles • Algunas condiciones genéticas pueden diagnosticarse in vivo mediante pruebas genéticas y posibilidades terapeuticas

4. Sospecha Parkinsonismos “Like” • Ciertas características clínicas • Antecedentes familiares • Edad más temprana de inicio

5. Dificultades Diagnóstico Diferencial • Pacientes con diagnóstico histopatológico se presentan fenotípicamente no “puros” • Errores diagnósticos frecuentes con Demencia por cuerpos de Lewy, Demencia Frontotemporal y Enfermedad de Alzheimer • Parkinsonismos secundarios a enfermedades vasculares, infecciosas, inducida por fármacos, enfermedades autoinmunes y trastornos paraneoplásicos deben descartarse previamente

7. Características Subgrupos PSP-símil DCB-símil Parkinsonismo Alteraciones oculomotorastempranas Inestabilidad postural precoz con caídas Deterioro frontal precoz AMS-símil • Parkinsonismoasimétrico • Signos corticales: • Apraxia, • Mano alienada • Mioclonías corticales • Pérdida sensorial cortical • Parkinsonismo y disfunción autonómica precoz o • Parkinsonismo y síndrome cerebeloso

8. PSP-símil Genéticas • Neurodegenerativas • Degeneración Frontotemporal • Síndrome de Perry • Síndrome Kufor-Rakeb • Neurometabólicas • Niemann-Pick C • Enfermedad de Gaucher • Trastornos Mitocondriales • Priónicas

9. PSP-símil Neurodegenerativas • Degeneración Frontotempral • Variante de comportamiento ( bvFTD) • Heredadas en un patrón dominante en gen de proteina tau y de progranulina (TDP-43) • Estudios para secuenciación para tau asociada a microtúbulos( MAPT ) y progranulina( PGRN ) o niveles plasmáticos progranulina • Mutaciones MAPT: • 3ra al 5ta década, media 40 años, (25-65 años) • Historia familiar positiva de parkinsonismo o demencia (penetración casi del 100%) • Deterioro de la memoria episódica y demencia semántica • Problemas conductuales suelen preceder a los signos clásicos de PSP (20%) • RM: PSP muestra atrofia mesencéfalo y diencéfalo y MAPT pueden mostrar una atrofia frontotemporalsimétrica • DaTSCAN es anormal en ambos y escasa respuesta a levodopa

10. PSP-símil Neurodegenerativas • Degeneración Frontotempral • Mutaciones PGRN • La edad media de inicio 60 años (35-83 años ) • Penetranciadel 90 % a la edad de 70 años (antecedente no siempre presente) y esporádico en 3% de DFT • Disfunción frontal mucho antes del cuadro PSP-símil • Parálisis supranuclear de la mirada • Afectacióndel lóbulo parietal(discalculia, apraxia • Alucinaciones (25 %) • RM atrofia frontotemporoparietal asimétrica • Mutación del gen C9ORF72(TDP-43) síndrome de superposición esclerosis lateral amiotrófica-DFT • Se inician como PSP en el 35% signos compromiso neurona motora superior o inferior • Presencia de alucinaciones

11. PSP-símil Neurodegenerativas • Sindrome de Perry • Autosómico dominante infrecuente • Mutaciones en el gen dynactin ( DCTN1 ) con inclusionesTDP- 43 • Edad de inicio 30 a 61 años (media 45 años) • Penetranciaes cercana al 50 % • Fenotipo incluye parkinsonismo con diferentes combinaciones de hipoventilación central , pérdida de peso extrema y síntomas psiquiátricos como atimormia(aquinesia síquica), apatía y alucinaciones • Respuesta a la L -dopa varía desde ninguna respuesta a la mejora y el desarrollo significativo de las fluctuaciones motoras y discinesias • Historia familiar puede ser positivo para los signos de hipoventilación central, muerte súbita durante el sueño en " no afectados ” • RM y DaTSCANes anormal tanto en el síndrome de Perry y PSP

12. PSP-símil Neurodegenerativas • Síndrome Kufor-Rakeb • Autosómico recesivo raro • Mutaciones en el gen ATP13A2 , que codifica una ATPasalisosomal5 de tipo P (PARK9) • El gen se identificó en una familia de Chile • Inicio juvenil (12-29 años) • Parkinsonismo, paralisis mirada vertical, disfunción cognitiva ( demencia y alucinaciones visuales) • Además signos piramidales, espasmos distónicosoculógiras y mini- mioclonofacial-fauces-dedos • Parkinsonismo sensible a L- dopa (con fluctuaciones y discinesias) • RM: T2 ponderado: acumulación de hierro cerebral

13. PSP-símil Neurometabólicas • Niemann-Pick C (mutaciones genes NPC ) • Trastorno autosómica recesivo del almacenamiento de lípidos lisosomal, caracterizada por la acumulación de colesterol no esterificado y glicolípidos en el sistema endosomal/lisosomal. • Es raro que se presente en adultos, segunda a tercera décadas en la mayoría de los pacientes ( hasta 54 años) • Se pueden presentar de forma muy variada, paralisis mirada vertical (75%), ataxia cerebelosa, disartria, disfagia, disfunción cognitiva y síntomas psiquiátricos. • Signos y síntomas viscerales incluyen esplenomegalia ( 54 %) con o sin hepatomegalia • RM puede mostrar atrofia mesencéfalo. DaTSCANno se han realizado • Diagnóstico es hecho por tinción con filipina de fibroblastos de piel cultivados , con la posterior confirmación del diagnóstico realizado por análisis de mutaciones del NPC1 (la mayoría) y los genes NPC2 • Miglustates el único tratamiento aprobado, mejor resultado si es dado precoz

14. PSP-símil Neurometabólicas • Enfermedad de Gaucher (mutación del gen glucocerebrosidasaGBA ) • Enfermedad de depósito lisosomal autosómica recesiva causada por mutaciones en el que conduce a la deficiencia de la enzima b - glucosidasa • Se divide en 3 tipos: Gaucher 1 y 3 da parkinsonismo del adulto (3 y 5 década) • Pacientes suelen tener movimientos sacádicoslentos y aumento de latencia de mirada horizontal (habitual DCB). Algunos con lentitud prominente de las sacadas verticales y disfunción cognitiva similar a PSP. • Otras características neurológicas como caída de la cabeza ( 55 %) , ataxia ( 20 % ), convulsiones (16%) y la espasticidad ( 15 % ) • Síntomas sistémicas como la esplenomegalia , hepatomegalia, dolor óseo, anemia y trombocitopenia • Estado heterocigoto es el factor de riesgo genético más fuerte para la enfermedad de Parkinson esporádica ( 4 % a 5 %) • Diagnóstico: medición de la actividad de GBA en los leucocitos ( baja) y citotriosidasa en plasma ( alto) y lpruebasposteriores del gen de GBA • Patología muestra cuerpos de Lewy tronco cerebral y " células de Gaucher“ • Terapia enzimática de sustitución ( alglucerasa , imiglucerasa ) y terapia de reducción de sustrato con miglustat

15. PSP-símil Neurometabólicas • Trastornos Mitocondriales • Mutaciones específicas (microdeleciones y deleciones) y también mutaciones polimerasa - gamma ( POLG ) heredadas en el modo dominante • Pacientes PSP- símil (parkinsonismo, parálisis mirada vertical y disfunción cognitiva precoz) alrededor de los 60 años • Sordera, ataxia y signos de neurona motora inferior • Ptosisy oftalmoplejíainfranuclear, migraña y epilepsia • Excelente respuesta a la L- dopa

16. PSP-símil Priónicas • Enfermedad de Creutzfeldt- Jakob Genética (mutaciones del gen de la proteína prionica PRNP) • Inicio entre 5 y 7 década • Parálisis mirada vertical, " apariencia facial preocupada " inestabilidad postural, rigidez axial y la demencia frontal (mutación E200K) • Rapidez de la evolución, signos cerebelosos, espasticidad, y miocloníassensible a estímulo • RM hiperintensidades bilaterales en putamen y caudado en T2y FLAIR, y DWI • Proteína14-3-3 y EEG con patrones periódicos (puede ser normal inicialmente)

18. DCB-símil Genéticas • Neurodegenerativas • DFT • Alzheimer • Neurometabólicas • XantmatosisCerebrotendinea • Enfermedad de Gaucher • Priónicas

19. DCB-símil Neurodegenerativas DFT (mutaciones PGRN y C9ORF72) • PGRN: DCB fenotipo frecuente y afasia puede preceder síntomas • RM atrofia cortical asimétrica en ambos, incluyendo lóbulo parietal. • C9ORF72: parkinsonismo con características variables parecidas a DCB. La presencia de células del asta anterior características y alucinaciones • Mutaciones Fusionado-en-sarcoma (FUS) pueden causar síndromes de superposición ELA-parkinsonismo

20. DCB-símil Neurodegenerativas • Alzheimer (mutaciones Preseniles PSEN-1y APP) • Síntomas DCB en pacientes con EA esporádica • El aumento de la latencia sacádicos en ambas, parkinsonismo con mioclonías, distonía, apraxia y la demencia frontal • Edad anterior en el inicio y miocloníases más sugerente de EA, no hay asimetría tan marcada • Pueden haber convulsiones, raro en DCB vez se producen en CBD

21. DCB-símil Neurometabólicas • Xantomatosis Cerebrotendinea (mutación CYP27A1) • Raro error innato del metabolismo causado por mutaciones en el gen CYP27A1 • Acumulación de colestanol , un compuesto tóxico , en el cerebro y otros tejidos • Edad media de aparición 40 años • Parkinsonismo (20%) asimétrico, apraxia, y distonía • Síntomas cognitivos (93%), signos piramidales (93%), signos cerebelosos(53 %) y el 27% había caídas • Mejora con L- dopa fue frecuente ( 91 %) pero modesto efecto • Signos sistémicos importantes: catarata juvenil ( 93 %), los xantomas tendinosos (87%), la osteopenia y la aterosclerosis temprana. El engrosamiento de la cola de caballo • RM cerebral muestra atrofia cerebelosa(100 %) y cambios señal núcleos dentados ( 80 %) • DaTSCANes anormal en xantomatosis cerebrotendinosa y en la mayoría DCB • Diagnóstico: colestanolplasmática elevada y pruebas genéticas • Tratamiento con ácido quenodesoxicólico y los inhibidores: inhibidores de la HMG - CoAreductasay la 3 - hidroxi - 3 - metil - glutaril - coenzima A. Normaliza hallazgos bioquímicos, mejora características clínicas y retrasa la progresión (contradictorio)

22. DCB-símil Neurometabólicas • Enfermedad de Gaucher • Casos DCB simil descrito: síndrome asimétrica, acinéticorígido, distonía de extremidades, apraxia y levitación de extremidades, con cambios cognitivos y de comportamiento con ledadde inicio de 60 años • También como demencia, parkinsonismo, mioclonías, lentitud de movimientos sacádicoshorizontales, pero sin apraxia extremidades.

23. DCB-símil Priónicas • Priónicas • DCB-símil en 1 familia irlandesa con CJDgcon gran variabilidad fenotípica que se encontró que tenía una mutación en el codón 117 del gen PRNP

25. AMS-símil Genéticas • Neurodegenerativas • Síndrome X-Frágil • Ataxias Espinocerebelosas • Neurometabólicas • Priónicas

26. AMS-símil Neurodegenerativas • Síndrome X-Frágil (Retraso Mental Gene1 con premutacióncarrierscon X Frágil) • Síndrome de temblor - ataxia X frágil ( FXTAS ) es un inicio tardío ( > 50 años de edad ) premutaciónCGG con expansión ( 55 a 200 repeticiones) • La penetrancia de FXTAS en portadoras de sexo masculino mayores de 50 años es del 40% • Mujeres portadoras con poca frecuencia desarrollan FXTAS . El diagnóstico puede realizarse mediante pruebas genéticas • La autopsia revela inclusiones intranucleares en las neuronas y los astrocitos y la materia blanca distrófica . • El fenotipo típico consiste en la combinación de temblor de intención y ataxia , con parkinsonismo , disfunción autonómica , deterioro cognitivo , características psiquiátricos y neuropatía periférica • Una historia familiar de retraso mental o insuficiencia ovárica prematura • RM mayor intensidad de la señal en los pedúnculos cerebelosos. El borde putaminal característica se describe en el MSA no se ha descrito en FXTAS • DaTSCANen FTXAS puede ser normal o anormal

27. AMS-símil Neurodegenerativas • Ataxias Espinocerebelosas • SCA3 (enfermedad de Machado -Joseph ) es la causa más frecuente de herencia autosómica dominante heredado ataxia cerebelosa • La edad de inicio varía entre 5 y 75 años , e inversamente correlacionada con la longitud de repetición CAG • Ataxia cerebelosa , parkinsonismo y sólo la disfunción cognitiva leve, puede haber disfunción autonómica estar presente • Oftalmoplejía( 56 %) y neuropatía periférica • RM contracción moderada del vermis cerebelosoy hemisferios y atrofia pontina en ambas • DaTSCANes anormal en ambas • SCA6 con parkinsonismo, con fenotipo más leve y sin disfunción autonómica

29. Aproximación Diagnóstica • Enfoque de diagnóstico de 4 pasos a un paciente que se presenta con " atípica " parkinsonismo atípico. • Edad de inicio es crucial • En segundo lugar, el ritmo de progresión • El tercer paso sería una historia familiar detallada • Carácterísticas atípicas

31. Después de haber reducido los posibles diagnósticos diferenciales por edad de inicio, ritmo de progresión , y la historia familiar , el cuarto paso crucial es buscar las características clínicas asociadas que apuntarán hacia el diagnóstico mutaciones particulares . Examen neurológico cuidadoso es importante para recoger las señales que son "atípicas " para PSP , CBD , y MSA , y dictará los posibles diagnósticos alternativos. Las características clínicas de la PSP , CBD , y MSA están bien descritos , ya pesar de los diferentes fenotipos se han descrito recientemente para estos trastornos , todavía hay algunas señales de que nunca están presentes , por ejemplo la ataxia , a diferencia de la inestabilidad postural, no es de el espectro fenotípico de PSP y el CDB , así un fenotipo PSP o CBD , con ataxia adicional, debe plantear la sospecha de otros trastornos ; o un paciente que se presenta con un aspecto similar imagen de PSP , pero con PEC horizontal prominente y temprana podría tener SCA2 o la enfermedad de Gaucher . Del mismo modo, temprano y prominente disfunción cognitiva o espasticidad severa sería muy inusual en MSA , y deben hacer sospechar de otros trastornos . Por otra parte , las características sistémicas son útiles cuando se sospecha un trastorno neurometabólica , e incluso pueden determinar el diagnóstico , como en xantomatosis cerebrotendinosa , cuando xantomas tendinosos están presentes. Se necesita esta detallada caracterización fenotípica antes de investigaciones específicas o se solicita la prueba genética . • Obviamente , este algoritmo es una guía clínica y debe ser seguido más o menos , y no en términos absolutos y no cubre todo el espectro fenotípico de parkinsonismo atípico en trastornos genéticos. Sin embargo , dado que la lista de enfermedades genéticas que causan parkinsonismo atípico está en constante aumento , guías fenotípicas tales como que hemos presentado son importantes para reducir el número de posibles diagnósticos y , investigaciones innecesarias , piezas que requieren mucho tiempo , y de imagen caro moleculares y genéticos. • conclusión • Aquí hemos considerado trastornos genéticos que pueden cursar con un fenotipo similar a PSP , CBD -como, o MSA -como y hemos proporcionado pistas sobre que características ayudarán a los médicos a sospechar un trastorno genético subyacente en estos pacientes. La lista de enfermedades genéticas que causan PSP , CBD , y MSA parecidos es cada vez mayor ; Por lo tanto , los algoritmos de diagnóstico son importantes para ayudar a identificar correctamente a estos pacientes . El correcto diagnóstico diferencial es importante para el pronóstico y el tratamiento, y para la investigación futura en estos trastornos.