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Facoltà di Medicina e Chirurgia, Corso integrato di Endocrinologia e Malattie del ricambio. Ormoni e Recettori. Emanuele Bosi Università Vita-Salute Istituto Scientifico San Raffaele Milano. Sistemi di comunicazione extracellulare.
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Facoltà di Medicina e Chirurgia, Corso integrato di Endocrinologia e Malattie del ricambio Ormoni e Recettori Emanuele Bosi Università Vita-Salute Istituto Scientifico San Raffaele Milano
Sistemi di comunicazione extracellulare La capacità di tessuti specializzati di funzionare in modo integrato all’interno dell’organismo dipende da 3 sistemi di comunicazione extracellulare: 1) sistema nervoso 2) sistema endocrino 3) sistema immune
Sistema Endocrino ed Endocrinologia Il sistema endocrino è composto da quelle ghiandole e tessuti a secrezione interna (endocrina), il cui prodotto, definito ormone, viene direttamente immesso nel sangue. L’endocrinologia è la disciplina delle scienze biologiche e mediche che investiga gli ormoni, i tessuti e le cellule nelle quali questi vengono prodotti, i meccanismi d’azione, gli effetti sugli organi e tessuti bersaglio e le manifestazioni cliniche associate alle disfunzioni ormonali
Ghiandole endocrine e ormoni • Ipofisi, adeno e neuro • Tiroide • Paratiroidi • Isole pancreatiche • Stomaco e intestino • Surrene, corticale e midollare • Gonadi, ovaio e testicolo
Ghiandole endocrine e ormoni • Adenoipofisi:GH, prolattina, TSH, ACTH, LH, FSH • Neuroipofisi:ADH, ossitocina • Tiroide: • Paratiroidi: • Isole pancreatiche: • Stomaco e intestino: • Surrene, corticale e midollare: • Gonadi, ovaio e testicolo:
Ghiandole endocrine e ormoni • Ipofisi, adeno e neuro: • Tiroide:T3, T4; calcitonina • Paratiroidi: • Isole pancreatiche: • Stomaco e intestino: • Surrene, corticale e midollare: • Gonadi, ovaio e testicolo:
Ghiandole endocrine e ormoni • Ipofisi, adeno e neuro: • Tiroide: • Paratiroidi:paratormone • Isole pancreatiche: • Stomaco e intestino: • Surrene, corticale e midollare: • Gonadi, ovaio e testicolo:
Ghiandole endocrine e ormoni • Ipofisi, adeno e neuro: • Tiroide: • Paratiroidi: • Isole pancreatiche: insulina, glucagone, somatostatina, polipeptide pancreatico • Stomaco e intestino: • Surrene, corticale e midollare: • Gonadi, ovaio e testicolo:
Ghiandole endocrine e ormoni • Ipofisi, adeno e neuro: • Tiroide: • Paratiroidi: • Isole pancreatiche: • Stomaco e intestino:Gastrina, Ghrelina, GIP, GLP-1, VIP • Surrene, corticale e midollare: • Gonadi, ovaio e testicolo:
Ghiandole endocrine e ormoni • Ipofisi, adeno e neuro: • Tiroide: • Paratiroidi: • Isole pancreatiche: • Stomaco e intestino: • Surrene, corticale:cortisolo, aldosterone, DHEA, androstenedione • Surrene, midollare:adrenalina, noradrenalina • Gonadi, ovaio e testicolo:
Ghiandole endocrine e ormoni • Ipofisi, adeno e neuro: • Tiroide: • Paratiroidi: • Isole pancreatiche: • Stomaco e intestino: • Surrene, corticale e midollare: • Gonadi, ovaio e testicolo:estradiolo, progesterone, testosterone
Funzione degli ormoni • Riproduzione • Crescita e sviluppo • Mantenimento ambiente interno • Equilibrio idroelettrolitico e acido-base, pressione e ritmo cardiaco, termogenesi, massa ossea, muscolare, adiposa, … • Produzione, utilizzo e deposito di energia
Azioni ormonali • Un ormone, molte funzioni • Una funzione, molti ormoni
Utilizzazione del glucosio Liposintesi insulina Sintesi proteica Trasporto del potassio Un ormone - molte funzioni: Implicazioni: risposta funzionale coordinata alle modificazioni omeostatiche
glucagone adrenalina é ê insulina cortisolo GH Una funzione - molti ormoni: Controllo dell’ omeostasi glicemica Implicazioni:1. regolazione fine della risposta 2. compensazione in caso di deficit di un ormone
Struttura chimica degli ormoni • Glicoproteine • Polipeptidi • Piccoli peptidi • Aminoacidi e derivati • Steroidi • Steroidi modificati (vitamina D)
Ormoni: caratteristiche generali e particolari • Basse concentrazioni nella circolazione periferica (pmol/L - µmol/L) • Specificità recettoriale con elevata affinità di legame • Rilascio in circoscritti distretti circolatori (es. circolo portale epatico, adenoipofisi) • Diffusione per contiguità (es. testosterone – tubulo seminifero) • Formazione locale da precursore (DHT da Testosterone, Estradiolo da Testosterone, T3 da T4)
Recettori per gli Ormoni Recettori di membrana(ormoni peptidici e neurotrasmettitori) Recettori “nucleari” (ormoni steroidei, ormoni tiroidei)
Recettore attivato Recettore inattivo H H azione Recettore di superficie azione Recettore intracellulare (nucleare o citoplasmatico)
2° messaggero risposta metabolica acuta regolazione enzimatica azione su proteine nucleari Risposta metabolica tardiva Ormoni peptidici R di membrana
Recettori di Membrana Recettori con sette domini transmembrana Agiscono legando le "GTP-binding proteins" o "G proteins" eterotrimeriche [a, b, g], per questo sono anche detti G-protein coupling receptor (GPCR). GPCRs are promiscuous, that means a single receptor can activate different signalling events, presumably via different G protein subtypes (Gs, Gi, Gq, …) Generalmente, il complesso subunità a/GTP attiva l'effettore: PKA (per Gs), PLCb (per Gq), etc. Esempi: recettori: beta-adrenergico, alfa-adrenergico, PTH, GRH, GnRH, CRH, TRH, LH, TSH, ACTH, Vasopressin Type 2 Receptor, glucagone, angiotensina II.
The major role of G-protein-coupled receptors is to transmit signals into the cell. They are characterized by seven transmembrane segments. This class of membrane proteins can respond to a wide range of agonists, including photon, amines, hormones, neurotransmitters and proteins. Some agonists bind to the extracellular loops of the receptor, others may penetrate into the transmembrane region.
Recettori di Membrana: GnRH-Receptor e Recettore per ADH Structures of the GnRHR (A) and V2R (B) showing their ligands and sites of mutations (dark circles) that are associated with human disease. When there are multiple mutations at a single site, thenumber of mutations is noted in a triangle.
Recettori di membrana associati a Adenilato-Ciclasi Esempi: CHR, catecolamine, LH, gonadotropina corionica, FSH, glucagone, Prostaglandine, PTH, TSH, somatostatina
Adrenaline binds its receptor, that associates with an heterotrimeric G protein. The G protein associates with adenylate cyclase that converts ATP to cAMP, spreading the signal
Recettori Associati a Fosfolipasi C Esempi: recettore muscarinico /Ach, angiotensina, LHRH, TRH, vasopressina
The mechanism of adrenergic receptors. Adrenaline or noradrenaline are receptor ligands to either α1, α2 or β-adrenergic receptors. α1 couples to Gq, which results in increased intracellular Ca2+ which results in e.g. smooth muscle contraction. α2, on the other hand, couples to Gi, which causes a decrease of cAMP activity, resulting in e.g. smooth muscle contraction. β receptors couple to Gs, and increases intracellular cAMP activity, resulting in e.g. heart muscle contraction, smooth muscle relaxation and glycogenolysis.
Recettori per insulina e fattori di crescita peptidici Attività tirosino-chinasica intrinsecaal recettore fosforilazione in tirosina del recettore e di substrati proteici non recettoriali interazione con proteine contenenti domini SH2 (PI 3-kinasi, Grb-2, PLCg, GAP) propagazione e diversificazione del segnale attraverso interazioni proteina/proteina Recettori di Membrana • Esempi: recettore per insulina, IGF-I, PDGF, EGF
Effect of insulin on glucose uptake and metabolism. Insulin binds to its receptor (1) which in turn starts many protein activation cascades (2). These include: translocation of Glut-4 transporter to theplasma membraneand influx of glucose (3),glycogensynthesis (4), glycolysis (5) and fatty acidsynthesis (6).
Insulina P P C R PI 3-Chinasi PI PI 3-P SEGNALE BIOLOGICO Recettore Insulinico Tyr Tyr Tyr P IRS
Recettori di Membrana Recettori per citochine catene polipeptidiche singole, dimerizzano dopo il legame dell'ormone non possiedono attività tirosino-chinasica intrinseca, ma si associano a proteine quali JAK2 (recettore per GH), che possiedono attività tirosino-chinasica intrinseca fosforilazione di proteine STAT attivazione della trascrizione genica (es. GH IGF-I) Esempi: recettore per GH, prolattina, CSF eritropoietina
hGH actually has two binding sites, each of which binds an identical cell surface receptor hGH 2 1 RGH 2 1 When both sites bind, dimerizing the receptors, signal trasduction occurs 1 2 IGF-I
Model for GHR activation. GH binding to a constitutive receptor dimer results in relative rotation of receptor subunits in the homodimer, producing realignment of JAK2 kinases bound to the membrane-proximal sequence below the cell membrane. Appropriately aligned JAK2s are then able to activate each other by transphosphorylation, initiating signaling cascades.
Recettori associati alla guanil ciclasi Esempi: recettore per peptide natriuretico atriale (ANP), ossido nitrico (NO) porzione catalitica della guanil ciclasi intrinseca alla porzione COOH-terminale del recettore Recettori di Membrana
Famiglia dei recettori per ormoni steroidei Recettore per glucocorticoidi (GR), mineralcorticoidi (MR), androgeni (AR), progesterone (PR) in condizioni di base: GR, MR, AR e PR hanno localizzazione citoplasmatica sono complessati con le "heat shock proteins" dopo il legame dello steroide: le "heat shock proteins" si dissociano viene esposta una regione recettoriale che possiede un segnale di traslocazione nucleare il recettore si localizza nel nucleo della cellula attraverso "zinc finger motifs", il recettore interagisce con specifiche sequenze di DNA attivazione della trascrizione genica GR, MR, PR, AR HRE (Hormone Response Element) ER ERE recettore per vit. D, recettore per ormone tiroideo, recettore per ac. retinoico TRE specificità dell'azione ormonale determinata da sequenze di DNA addizionali Recettori “Nucleari”
Mechanism nuclear receptor action. This figure depicts the mechanism of a class I nuclear receptor (NR) which, in the absence of ligand, is located in the cytosol. Hormone binding to the NR triggers dissociation of heat shock proteins (HSP), dimerization, and translocation to the nucleus where the NR binds to a specific sequence of DNA known as a hormone response element (HRE). The nuclear receptor DNA complex in turn recruits other proteins that are responsible for transcription of downstream DNA into mRNA which is eventually translated into protein which results in a change in cell function.
Famiglia dei recettori per ormoni tiroidei Recettore per ormone tiroideo (TR), vitamina D (VDR), retinoico (RAR), retinoide X (RXR), estrogeni (ER) hanno elevata omologia strutturale con il proto-oncogene c-erbA presentano una localizzazione prevalentemente nucleare omodimeri (ER/ER) ed eterodimeri (TR/RXR, VDR/RXR, RAR/RXR) - due geni per TR, a e b TRa1 (muscolo scheletrico, tessuto adiposo bruno, cervello) TRa2 non lega la T3 e può inibirne l'effetto biologico TRb1 (fegato, rene, cervello) TRb2 (ipofisi di ratto) Recettori “Nucleari”
Mechanism nuclear receptor action. This figure depicts the mechanism of a class II nuclear receptor (NR) which, regardless of ligand binding status is located in the nucleus bound to DNA. For the purpose of illustration, the nuclear receptor shown here is the thyroid hormone receptor (TR) heterodimerized to the RXR. In the absence of ligand, the TR is bound to corepressor protein. Ligand binding to TR causes a dissociation of corepressor and recruitment of coactivator protein which in turn recruit additional proteins such as RNA polymerase that are responsible for transcription of downstream DNA into RNA and eventually protein which results in a change in cell function.
Recettori associati alla guanil ciclasi (GC-R) Besides soluble guanylyl cyclase (GC), the receptor for NO, there are at least 7 plasma membrane enzymes that synthesize the second-messenger cGMP. All 7 membrane GCs (GC-A through GC-G) share a basic topology, which consists of: an extracellular ligand binding domain a short transmembrane region an intracellular domain that contains the catalytic (GC) region Recettori di Membrana
Recettori associati alla guanil ciclasi (GC-R) segue Although the presence of the extracellular domain suggests that all these enzymes function as receptors, specific ligands have been identified for only three of them (GC-A through GC-C). Esempi: recettore per peptide natriuretico atriale (ANP), ossido nitrico (NO) porzione catalitica della guanil ciclasi intrinseca alla porzione COOH-terminale del recettore Recettori di Membrana
Famiglia dei recettori per ormoni steroidei – funzionamento Esempi:Recettore per glucocorticoidi (GR), mineralcorticoidi (MR), ormoni sessuali (estrogeni, progesterone, androgeni) in condizioni di base: GR, MR, AR e PR hanno localizzazione citoplasmatica sono complessati con le "heat shock proteins" dopo il legame dello steroide: le "heat shock proteins" si dissociano viene esposta una regione recettoriale che possiede un segnale di traslocazione nucleare il recettore si localizza nel nucleo della cellula attraverso "zinc finger motifs", il recettore interagisce con specifiche sequenze di DNA attivazione della trascrizione genica Recettori “Nucleari”
GR, MR, PR, AR HRE (Hormone Response Element) ER ERE recettore per vit. D, recettore per ormone tiroideo, recettore per ac. retinoico TRE specificità dell'azione ormonale determinata da sequenze di DNA addizionali Recettori “Nucleari” (3)