SÍNDROME DE KLINEFELTER

1. SÍNDROMEDE KLINEFELTER Andréia Noal Polett Betânia Müller Carolina Dutra Daniela Corrêa Alba

2. Conceito É uma desordem dos cromossomos sexuais caracterizada pela presença de um cromossomo X adicional no cariótipo normal, que resulta em hipogonadismo, deficiência de andrógenos e prejuízo da espermatogênese.

3. Incidência • Afeta de 1:500 a 1:1000 homens de todos os grupos étnicos. • Responsável por 1:300 abortos espontâneos.

4. Histórico • Descrição original feita em 1942 por Harry F. Klinefelter no Journal of Clinical Endocrinology, a partir de dados de Fuller Albright a respeito de pacientes que apresentavam ginecomastia, QI baixo e graus variados de hipogonadismo. • Título:Síndrome caracterizada por ginecomastia, aspermatogênese e aumento da excreção de hormônio folículo estimulante

5. Síndrome de Klinefelter-Reifestein-Albright • Quinze anos depois, I.A. Jacobs e J.A . Strong confirmaram a associação entre o cromossomo X adicional e a SK

7. MECANISMOS DE ORIGEM

8. Mecanismos de origem • Aneuploidia de cromossomos sexuais • Freqüência entre nativivos: • 1 : 400 homens nascidos vivos • 1: 650 mulheres nascidas vivas

9. Síndrome de klinefelter Típica • Cariótipo 47, XXY • Causa mais freqüente :Não disjunção cromossômica em gametas parentais • Causa menos comum: Não disjunção cromossômica em mitoses pós -zigóticas

10. Meiose • Gametogênese humana

12. Não - disjunção • Controle do processo de segregação cromossômica • Ponto de checagem do fuso : atrasa a anáfase, permitindo a conexão correta entre cinetócoros e microtúbulos

13. Se o funcionamento do ponto de checagem estiver comprometido, a célula vai iniciar a anáfase e a segregação cromossômica antes que todos os homólogos pareados estejam devidamente conectados com ambos os pólos do fuso.

15. Alguns gametas herdarão duas cópias do cromossomo não segregado, enquanto que outros gametas não herdarão cópia alguma, gerando trissomia e nulissomia, respectivamente. • Proteína MAD 2 : componente do ponto de checagem do fuso

16. Cromossomos longos: sítios de recombinação afastados do centrômero • Recombinação nas regiões pseudo-autossômicas dos cromossomos X eY • relação entre não disjunção e recombinação???

17. Origem parental do X extra • Cerca de 50% provém de não disjunção em meiose I paterna. • Cerca de 54% provém de não disjunção na gametogênese materna • 50 a 72% na meiose I • 28 a 37% na meiose II • 3% não tem influência da gametogênese parental

18. Herança do X adicional materna: evidência clara de recombinação • Não há diferença fenotípica entre indivíduos cujo X adicional tem origem paterna ou materna

19. Fatores de risco • Concepção em idade materna avançada, associada principalmente com distúrbios na meiose, especialmente a I • Idade paterna avançada, na concepção, não parece estar correlacionada com prole SK

20. PATOGENIA

21. X: 300 genes funcionais • Y: 26 genes funcionais, entre estes o SRY (sex determining region Y gene). • Se SRY presente, há diferenciação sexual masculina, • Se SRY ausente; feminina

22. Hipótese de Lyon • Igualdade de carga genética • Corpúsculo de Barr • Modificações na hipótese de Lyon: inativação incompleta do X adicional • XIST (X inactive specific transcript gene): determina ativação de algumas áreas e não-inativação das outras

24. Infertilidade • Falência testicular primária com níveis séricos elevados de gonadotrofinas. • Azoospermia • Biópsia testicular de meninos: número reduzido de células germinativas • Após a puberdade: hialinização e fibrose dos túbulos seminíferos

25. ACHADOS CLÍNICOS

26. Achados clínicos • Estatura elevada • Membros longos • Diminuição da massa muscular • Distribuição do tecido adiposo semelhante ao sexo feminino

27. Testículos e pênis pequenos • Infertilidade (azoospermia/oligospermia) • Rarefação de pêlos corporais • Ginecomastia • Osteoporose

33. Desempenho intelectual • Atraso no desenvolvimento da fala • Dificuldade de aprendizado na escola problemas nas habilidades do processo auditivo e memória auditiva. • Alta incidência de dislexia • Déficit de atenção

34. Comportamento • São mais sensíveis • Introspectivos • Apreensivos • Inseguros • Menos interesse pelo sexo oposto • Desordens psiquiátricas

35. Outros achados clínicos • Diabetes Mellitus • Hormônios tireoidianos diminuídos • Predisposição para doenças varicosas • Taurodontismo

36. Níveis de gonadotrofinas elevadas 95% • Infertilidade 95% • Testículos diminuídos 95% • Níveis de testosterona diminuídos 75% • Pêlos faciais diminuídos 70% • Ginecomastia 62% • Diminuição do pêlos pubianos 45% • Pênis pequeno 18%

38. OUTROS GENÓTIPOS/FENÓTIPOS ASSOCIADOS À SK

39. Mosaicismo • Mosaicismo: quando duas linhagens celulares viáveis diferentes são encontradas em um mesmo indivíduo • 15% dos pacientes SK têm cariótipo em mosaico,sendo o mais comum o 46,XY/47,XXY. • Mecanismo de origem:não-disjunção mitótica.

40. Não tem relação com idade materna • Muitos não são diagnosticados • Quadro clínico extremamente variável,dependendo da linhagem celular atingida e do momento em que o mosaicismo ocorreu. • Fertilidade:chance maior de produzir gametas em relação ao Klinefelter clássico,mas tem alta chance de produzir gametas aneuplóides.

41. 48,XXXY/49,XXXXY/48,XXYY • Mecanismo de origem: • Geralmente duas não-disjunções sucessivas,em meiose I e meiose II,em um mesmo gameta.Na maioria dos casos,as não-disjunções ocorrem no gameta materno. • Raramente ocorre por não-disjunção em gametas diferentes.

42. Achados clínicos na variantes 48,XXXY; 48,XXYY e 49,XXXXY • A cada cromossomo X adicional percebemos um maior grau de dismorfismo,desenvolvimento sexual mais deficiente e debilitação mental mais intensa. • Isso ocorre devido ao fato de que as regiões não inativadas do cromossomo X estão em maior quantidade nesses indivíduos.

44. DIAGNÓSTICO

45. Intra Uterino • Amniocentese • Biópsia de Vilosidade Coriônica • Cordocentese

46. Criança em idade escolar • Dificuldade de aprendizado e relacionamento • Estatura alta e braços desproporcionais

47. Adolescência • Ginecomastia • Testículos e pênis pequenos • Distribuição irregular de pêlos

48. Idade adulta • Resultado de teste para infertilidade

49. Dosagens Hormonais • Testosterona diminuída • FSH e LH elevados

50. Cariótipo • Diagnóstico definitivo • Presença de um ou mais cromossomos X