Dr Stéphane LANGLADE Restaurant Sébastien Perrier Mardi 4 Décembre

1. Dr Stéphane LANGLADE Restaurant Sébastien Perrier Mardi 4 Décembre LES AVK EN PRATIQUE QUOTIDIENNE

2. LES AVK EN 2005 • Rappels et Historique • Indications et Objectifs thérapeutiques • Pratique des AVK • Conclusions

3. RAPPELS ET HISTORIQUE

4. RAPPELS ET HISTORIQUE Le terme de vitamine K (K pour coagulation en allemand) désigne en fait un ensemble de substances ayant une structure chimique et des propriétés biologiques communes. Toutes comportent un noyau naphtoquinone (2-méthyl-1-4-naphtoquinone) substitué en position 3 soit par une chaîne phytyl (phytoménadione ou vitamine K1) soit par des résidus prényl (ménaquinone ou vitamine K2) ou substitué seulement par un hydrogène ( ménadione ou Vitamine K3).        

5. RAPPELS ET HISTORIQUE La vitamine K est nécessaire à la carboxylation post-translationnelle, sous l'influence d'une carboxylase, des résidus glutamate de certaines protéines pour les transformer en gamma-carboxyglutamate, Gla. Les résidus glutamate ainsi carboxylés sont des diacides de type [R-C-(COOH)2] qui fixent chacun un ion Ca2+ ce qui les rend fonctionnels, capables d'interagir notamment avec les phospholipides. Cette carboxylation s'effectue en présence d'oxygène, de dioxyde de carbone et de vitamine K réduite (KH2). La vitamine K réduite est oxydée au cours de la réaction et sa régénération par une époxide-réductase et une NADPH-quinone-réductase, appelée aussi diaphorase, est nécessaire à la poursuite de la réaction. La réduction fait intervenir des groupes "thiol". Les antivitamines K (AVK) inhibent la régénération de la vitamine K réduite.

6. RAPPELS ET HISTORIQUE 1930: Observation aux Etats-Unis et au Canada d'hémorragies dans des troupeaux de bétail Ils avaient consommé du trèfle doux (mélilot) avarié qui contenait de la bishydroxycoumarine. Celle-ci s'est avérée avoir une activité AVK.

7. RAPPELS ET HISTORIQUE En 1951, une intoxication volontaire massive par la warfarine, sans conséquences graves pour le sujet intoxiqué, suggére la possibilité de son utilisation en thérapeutique.

8. RAPPELS ET HISTORIQUE • Site d'action de la vitamine K et de ses antagonistes • Les protéines ainsi carboxylées interviennent dans la coagulation et dans la minéralisation osseuse. • Interviennent comme facteurs procoagulants : • le facteur II = prothrombine • Le facteur X = facteur Stuart • le facteur VII = proconvertine • le facteur IX = antihémophilique B • Interviennent comme facteurs anticoagulants : • la protéine C • la protéine S • L'ostéocalcine,intervient dans la minéralisation osseuse en se fixant sur le calcium de l'hydroxyapatite. Elle n'est pas d'origine hépatique mais osseuse.

9. AVK RAPPELS ET HISTORIQUE

10. RAPPELS ET HISTORIQUE Demi-vies des facteurs de la coagulation dont la synthèse est inhibée par les AVK

11. RAPPELS ET HISTORIQUE Produits disponibles et leur demi-vies Les AVK à demi-vie courte peuvent être administrés en une ou deux prises par jour, à 12 heures d’intervalle. En cas de prise unique, la concentration plasmatique varie pendant le nycthémère. La latence d’action étant surtout liée à la demi-vie des facteurs de coagulation, un AVK à demi-vie courte ne sera pas plus rapidement efficace q’un AVK à demi-vie longue.

12. ( ) ISI Temps Quick malade Temps coag malade = INR = Temps Quick témoin Temps coag témoin RAPPELS ET HISTORIQUE Surveillance du traitement « International normalized ratio », INR. explore le taux de prothrombine, la proconvertine et le facteur Stuart. ISI = sensibilité de la thromboplastine utilisée / internationale

13. RAPPELS ET HISTORIQUE Contre-indication des AVK ◊ hypersensibilité connue au produit choisi ou à sa famille (dérivés coumariniques ou de l’indanedione) ou à l’un des excipients ◊ insuffisance hépatique sévère ◊ allaitement (indanediones) ◊ grossesse (T1 et T3, notamment les 15 derniers jours)

14. RAPPELS ET HISTORIQUE AVK déconseillés ◊ risque hémorragique, et notamment : ∗ lésion organique susceptible de saigner ∗ ulcère gastro-duodénal récent ou évolutif ∗ varices oesophagiennes ∗ HTA non contrôlée (pression artérielle diastolique > 120 mmHg) ∗ Intervention neurochirurgicale ou ophtalmologique récente ∗ Accident vasculaire cérébral récent (sauf en cas d’embolie systémique) ◊ De façon générale, toute anomalie préexistante de la coagulation ◊ Insuffisance rénale sévère (clairance créatinine < 20 ml/min) ◊ Grossesse ◊ Allaitement (excepté warfarine) ◊ Association à : ∗ acide acétylsalicylique à forte dose par voie générale ∗ AINS par voie générale ∗ Chloramphénicol ∗ Diflunisal ∗ Fluoro-uracile

15. INDICATIONS OBJECTIFS THERAPEUTIQUES

16. INDICATIONS Classification des recommandations Classe I :Preuves formelles ou accord général quant à l’utilité, l’efficacité et le bénéfice du traitement Classe II :Résultats contradictoires ou divergences quant à l’utilité, l’efficacité et le bénéfice du traitement IIa : Résultats en faveur de l’utilité/efficacité IIb : Utilité moins clairement établie Classe III :Preuves formelles ou accord général quant à l’absence d’utilité, l’inefficacité ou le danger du traitement Niveau de preuve Niveau A : Données issues de plusieurs études randomisées ou de méta-analyses Niveau B: Données issues d’une seule étude randomisées ou d’études non randomisées Niveau C : Simples consensus d’experts ou études de cas

17. Recommandation grade I Recommandation grade IIa Traitement de la maladie thromboembolique veineuse INR 2-3 Variable INDICATIONS Indication Valeur INR Durée anticoagulation Prévention de la maladie thromboembolique veineuse En relais de l’Héparine INR 2-3 Jusqu’à déambulation active Prévention thrombose sur KT central INR 1.5 Durée KT

18. D’après Bounameaux et al. Chirurgie digestive et générale INDICATIONS Prévention de la MTEV : attendre la déambulation ?

19. INDICATIONS Durée de l’anticoagulation dans la MTEV

20. Recommandation grade I Recommandation grade IIa 1ère génération INR 2.5-3.5 +ASPIRINE 80-100 mg A vie 2ème génération aortique INR 2-3 +ASPIRINE 80-100 mg A vie 2ème génération mitrale INR 2.5-3.5 + ASPIRINE 80-100 mg A vie Avec facteur de risque (Episode embolique, FA, Dysfonction VG, Hypercoagulabilité) < 3 mois après CCV INR 2.5-3.5 + ASPIRINE 80-100 mg ou INR 3-4.5 A vie Prothèses biologiques INR 2-3 3 mois 1ère génération= valves à bille (Star Edwards) et à disque 2ème génération = Medtronic Hall et Bi aillettes INDICATIONS Indication Valeur INR Durée anticoagulation Prothèses mécanique ACCP 2001

21. 2000 INDICATIONS

22. Recommandation grade I Recommandation grade IIb Rétrécissement mitral ∗ thrombus intracavitaire ou contraste spontané ∗ complication thromboembolique artérielle ∗ FA * rétrécissement mitral serré et OG >50mm INR 2-3 A vie Autres Valvulopathies * antécédent thromboembolique artériel * en FA INR 2-3 A vie Cœur pulmonaire chronique post embolique HTAP primitive HTAP secondaire (sclérodermie) INR 2-3 A vie IDM compliqué Thrombus mural, Anévrysme, Dysfonction VG INR 2-3 A vie* INDICATIONS Indication Facteur associé Valeur INR Durée anticoagulation

23. Pathologie valvulaire aortique AVK INR 2-3 Grade 1 C Valvulopathie mitrale rhumatismale AVK INR 2-3 Grade 1 C Valvulopathie mitrale rhumatismale avec embolie malgré INR 2-3 AVK INR 2-3 + ASPIRINE 75-100 mg (DIPYRIDAMOLE 400 mg) ou CLOPIDOGREL 75 mg Grade 1 C Valve mécanique AVK INR 2.5-3.5 + ASPIRINE 75-100 mg Grade 1 C Valve biologique AVK INR 2-3 Grade 1 C Après chirurgie cardiaque AVK INR 2-3 quelques semaines après réduction Grade 2 C INDICATIONS AC/FA Caractéristiques associées Traitement Grade de recommandation FA valvulaire paroxystique ou permanente

24. Age <65 ans et absence de facteur de risque Aspirine 325 mg 1B 65<Age <75 ans et absence de facteur de risque Aspirine 325 mg ou AVK INR 2-3 1A Diabète AVK INR 2-3 1A HTA Atcd d’insuffisance cardiaque congestive Dysfonction ventriculaire gauche modérée ou sévère Age>75 ans INDICATIONS AC/FA Caractéristiques associées Traitement Grade de recommandation FA non valvulaire paroxystique ou permanente Risque embolique Flutter = FA (sauf >1mois post RF)

25. INDICATIONS Risque embolique dans la FA non valvulaire 0  Aspirine ≥ 2  AVK

26. Bénéfice Risque INDICATIONS Anticoagulation en fonction de l’âge ? On anticoagule les sujets < 65 ans à cœur sain qui n’en ont pas besoin On n’anticoagule pas les sujets âgés qui en ont le plus besoin par peur des complications hémorragiques 40 ans 80 ans

27. PRATIQUE DES ANTIVITAMINES K

28. PRATIQUE DES AVK Les nécroses cutanées touchant les seins et les tissus adipeux parfois observées en début de traitement par des doses élevées AVK seraient la conséquence de la chute plus précoce de la protéine C (demi-vie courte) que de celle des facteurs procoagulants (demi-vie longue), ce qui entraîne chez les malades prédisposés des thromboses à l'origine d'ischémies. Prescription systématique d’héparine lors de l’instauration des AVK

29. PRATIQUE DES AVK • Les AVK, contrairement à l'héparine, traversent le placenta. • Administrés en début de grossesse, ils sont tératogènes et ont provoqué des hydrocéphalies, des hypoplasies nasales, des atteintes osseuses (chondrodysplasies), peut-être par défaut de synthèse de l'ostéocalcine. •  Administrés en fin de grossesse, ils font courir des risques hémorragiques à l'enfant. Penser à vérifier qu’il existe une contraception efficace chez la femme jeune • La Warfarine ne passe pas dans le lait et peut donc être utilisée pendant l’allaitement

30. PRATIQUE DES AVK Des réactions de type allergique comportant éruption, fièvre, adénopathie, albuminurie, troubles sanguins, ont été observées notamment avec la phénindione qui n'est plus disponible en France mais aussi avec la fluindione. Ils nécessitent l'arrêt immédiat du traitement.

31. PRATIQUE DES AVK

32. PRATIQUE DES AVK Risque lié à la prise en compte d’un contrôle biologique trop précoce INR 4 3 2 1 Jours 2 4 8 10 6 12 14 16 18

33. PRATIQUE DES AVK Marge thérapeutique des AVK. Horskotte D, J Thor Cardiovasc Surg,1994 : 107: 1136-45.

34. PRATIQUE DES AVK Mortalité des patients sous AVK selon leur INR. Anders Odén, BMJ 2002;325:1073-1075

35. Surdosage en AVK INR < 5 5< INR<9 INR>9 Haut risque hémorragique ? Non Oui Diminuer dose ou sauter 1 prise puis prescrire à doses plus faibles (niveau 2C) sauter 1 à 2 prises, contrôler INR , puis prescrire à doses plus faibles (niveau 2C) Stop AVK prescription vit. K 5 à 10 mg p.o Reprendre AVK à plus faibles doses lorsque INR cible atteint (niveau 2C) Vit K ≤ 5 mg p.o (niveau 2C) PRATIQUE DES AVK Sans Hémorragie significative Recommandations de prise en charge d’un surdosage en AVK ou d’une hémorragie chez un patient sous AVK. ACCP, 2004, Ansell J.

36. PRATIQUE DES AVK Surdosage en AVK Conduite à tenir en cas de surdosage en AVK.Recommandations de l’Afssaps.

37. Surdosage en AVK INR < 5 5< INR<9 INR>9 INR>20 Haut risque hémorragique ? Non Oui Diminuer dose ou sauter 1 prise puis prescrire à doses plus faibles (niveau 2C) sauter 1 à 2 prises, contrôler INR , puis prescrire à doses plus faibles (niveau 2C) Stop AVK vit. K 3-5 mg p.o Reprendre AVK à plus faibles doses lorsque INR cible atteint Stop AVK vit. K 10 mg IVL + Kaskadil(30u/kg) ou PFC Contrôle INR H6, +/- vit K p.o Vit K 1 mg p.o , contrôler INR H6 Reprendre AVK à plus faibles doses lorsque INR cible atteint (niveau 2C) PRATIQUE DES AVK Sans Hémorragie significative Recommandations personnelles

38. Hémorragie sévère Hémorragie vitale Stop AVK + vitamine K 10 mg IV lent à répéter éventuellement toutes les 12 h ± Kaskadil ou plasma frais (niveau 1C) Stop AVK + vitamine K 10 mg IV lent à répéter éventuellement toutes les 12 h + Kaskadil ou plasma frais (niveau 1C) PRATIQUE DES AVK Surdosage en AVK Recommandations de prise en charge d’un surdosage en AVK ou d’une hémorragie chez un patient sous AVK. ACCP, 2004, Ansell J.

39. PRATIQUE DES AVK Un régime alimentaire équilibré doit être respecté. Ce n’est qu’en cas d’anticoagulation chroniquement mal équilibrée qu’il convient de faire une enquête alimentaire détaillée pour préciser les écarts à éviter, notamment la consommation excessive d’aliments ayant une teneur particulièrement élevée en vitamine K : ◊ Abats ◊ Avocat ◊ Brocolis ◊ Carottes ◊ Choucroute ◊ Epinard ◊ Fenouil ◊ Foie ◊ Laitue ◊ Tomates ◊ Choux / choux-fleurs / choux de Bruxelles

40. PRATIQUE DES AVK Interactions médicamenteuse • Importantes: • Amiodarone • AINS • Antibiotiques • Barbituriques • Moins importantes mais à prendre en compte • Propranolol • Oxprénolol • Vérapamil • Diltiazem • Quinidine • Oméprazole • Cimétidine

41. CONCLUSION

42. CONCLUSION • 70% des surdosages et des complications des AVK surviennent lors de l’instauration du traitement(notamment sortie de l’hôpital après prescription) • Commencer à faible dose chez les sujets âgés, tenir compte du poids, des traitements associés, de la fonction rénale. • Connaître les interactions médicamenteuses • Tenir compte de la demi vie des AVK actuelset des facteurs de coagulation pour : • la date du contrôle après mise en route ou changement de dose (8 jours minimum) • la nécessité de faire des variations de posologie de faible amplitude (+ ou – ¼ tous les 2 voire 3 jours, certainement pas ¼ par jour)

43. PRATIQUE DES AVK Lechat Ph et al. Thérapie 2000; 55: 681-9. Étude FFAACS : valeurs des INR des patients 1 mois après l’inclusion

44. CONCLUSION • Connaîtrelesfourchettes thérapeutiques : Moins de 2/3 des patients ont des INR efficaces (SPAF III, Action) NB : Valve mécanique mitrale : viser 3.0 (2.5-3.5) + aspirine 100 Autres cas: viser 2.5 (2-3) +/- aspirine si valve méca • Trop de patients sous AVK au long cours sans indication médicale notamment dans la MTEV. • Trop de patients ayant une indication d’AVK sans traitement adapté. 1/3 à 2/3 des patients seulement sous AVK en moyenne selon pays.

45. PRATIQUE DES AVK Métanalyse de 5 études randomisées Van Walraven JAMA 2002 Risque d’hémorragie majeure: AVK 2.2 / 100 années patients Aspirine 1.3 /100 années patients Il n’y a pas de différence (hospitalisation/transfusion/décès) selon les différents groupes (âge, facteurs de risque…)