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INESTABILIDAD GEN Ó MICA CAUSADA POR XENOBIOTICOS

INESTABILIDAD GEN Ó MICA CAUSADA POR XENOBIOTICOS. Eduardo Castaño Molina Profesor Titular- Programa de Medicina Universidad de Caldas-UAM. ADN. N ú cleo Mitocondrias. Din ámica. GENOMA. Inestabilidad gen ó mica. “ INCREMENTADA TENDENCIA DEL GENOMA A ADQUIRIR MUTACIONES

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INESTABILIDAD GEN Ó MICA CAUSADA POR XENOBIOTICOS

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Presentation Transcript

  1. INESTABILIDAD GENÓMICA CAUSADA POR XENOBIOTICOS Eduardo Castaño Molina Profesor Titular- Programa de Medicina Universidad de Caldas-UAM

  2. ADN Núcleo Mitocondrias Dinámica GENOMA

  3. Inestabilidad genómica

  4. “INCREMENTADA TENDENCIA DEL GENOMA A ADQUIRIR MUTACIONES CUANDO LOS PROCESOS INVOLUCRADOS EN SU MANTENIMIENTO Y REPLICACIÓN SON DISFUNCIONALES”

  5. XENOBIÓTICOS “SUSTANCIAS QUÍMICAS EXTRAÑAS AL SISTEMA BIOLÓGICO”

  6. MUTACIONES SON LOS DIVERSOS CAMBIOS HEREDABLES QUE OCURREN EN LA SECUENCIA DEL ADN

  7. CLASES DE MUTACIONES A)- DE GRAN ESCALA: Alteraciones cromosómicas 1) Numéricas: Aneuploidias: Nulisomías, Monosomías, trisomías. Poliploidias. 2) Estructurales: Delección, inserción, duplicaciones, inversiones, etc.

  8. CLASES DE MUTACIONES B)- DE PEQUEÑA ESCALA 1. Sustituciones de Bases 2. Deleciones 3. Inserciones.

  9. MUTACIONES 1. Sustituciones de Bases Usualmente se reemplaza una BASE (Transiciones o transversiones) Pero también se pueden reemplazar varias (conversión génica)

  10. C A G T

  11. TRANSICIONES PROBABLEMENTE SON MÁS FRECUENTES PORQUE: SE DAN EN SECUENCIAS POLIPEPTIDICAS MAS CONSERVADAS HAY UNA ALTA FRECUENCIA DE TRANSICIONES C x T, POR LA INESTABILIDAD DE LOS RESIDUOS DE CITOSINA. EN LAS ISLAS CpG

  12. METILACIÓN DEAMINACIÓN CH3 METIL- ESPONTANEAMENTE

  13. DEAMINACIÓN EFICIENTEMENTE RECONOCIDO POR SISTEMA REPARADOR DEL ADN CH URACILO ESPONTANEAMENTE

  14. 2. Deleciones 3. Inserciones.

  15. CÉLULA NORMAL

  16. DAÑO OXIDATIVO

  17. HAPs MEDICAMENTOS RADIACIONES CNs AAHs ALIMENTACION OCUPACIONAL ESTRES

  18. Hidroxilación Deaminación Aductos

  19. POLIMORFISMO GENÉTICO vs- INESTABILIDAD GENOMICA

  20. POLIMORFISMOS FASE I FASE II • ALTERACION DE LA PROTEÍNA (Inestables) • ALTERAN LA ACTIVIDAD CATALÍTICA DE LA ENZIMA • CAMBIOS EN LA REGIÓN REGULADORA DEL GEN • DOSIS ENZIMÁTICA ALTERADA • AUMENTANDO LA ESTABILIDAD DEL ARN, ALTERANDO LA SEÑAL DE POLIADENILACIÓN.

  21. A M B I E N T E • Polimorfismo en el Metabolismo de Xenobióticos. • --Enzimas de la Fase I. • CYP1A1/ CYP2E1/ • CYP2A6/CYP2D6 • --Enzimas de la Fase II. • GSTM1,GSTT1,GSTP1, NAT1, NAT2.

  22. DETOXIFICACIÓN FASE I XENOBIOTICOS ACTIVACIÓN CYP2E1 CYP1A1 CYP-450 CYP2D6 REDUCCIÓN OXIDACIÓN HIDRÓLISIS METABOLITOS INTERMEDIARIOS

  23. HX GSTs ADUCTO GLUTAMIL FASE II CONJUGACIÓN GSH NAT ORINA NAT GLICINA ACIDO MERCAPTURICO

  24. CYP1A1 CYP2E1 GSTP1 NAT2 GSTM1 GSTT1 Normal Normal POSITIVO POSITIVO RAPIDO Normal NULL NULL Heteocigoto Heterocigoto Heterocigoto Intermedio Lento Mutado Mutado Mutado ? INESTABILIDAD GENÓMICA Eduardo Castaño Molina

  25. INESTABILIDAD GENÓMICA • SE HA ASOCIADO CON MULTIPLES PATOLOGIAS • NEOPLASIAS: PULMÓN-GÁSTRICAS-VEJIGA • TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS • -HEMOGLOBINOPATIAS • -ENFERMEDAD DE HUNTINGTON • -ENVEJECIMIENTO, etc.

  26. CONCLUSIONES La SECUENCIA del genoma esta bajo una amenaza constante, los productos GENOTOXICOS, la radiación ionizante, e incluso los subproductos del metabolismo celular normal pueden desencadenar la alteración del ADN. Además, el proceso de replicación y transcripción del ADN dista mucho de ser perfecto.

  27. CONCLUSIONES LA MEDICINA ACTUAL SE DEBE ORIENTAR HACIA LA PREVENCIÓN. POR INTERMEDIO DE LA EPIDEMIOLOGIA GENÉTICA SE PUEDEN DETECTAR POBLACIONES CON INESTABILIDAD GENÉTICA

  28. CONCLUSIONES SE DEBEN IMPLEMENTAR Y MANTENER PROGRAMAS DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA, SOBRE AQUELLAS POBLACIONES CON MÁS RIESGO DE VULNERABILIDAD GENÓMICA

  29. PATOLOGIA INESTABILIDAD GENÓMICA

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