HOSPITAL UNIVERSITARIO “DR. JOSÉ ELEUTERIO GONZALEZ”

1. HOSPITAL UNIVERSITARIO “DR. JOSÉ ELEUTERIO GONZALEZ” MEDICAMENTOS OPIODES Y ANTAGONISTAS Dr. José Juan Ramírez Rdz. R3 ANESTESIOLOGÌA

2. GENERALIDADES • El opio, se extrae de una planta llamada: Papaver somniferum. (Amapola o Adormidera) • Opio, deriva del griego: “opos”, lo cual significa: jugo.

3. HISTORIA • La primera referencia del uso del opio, fue en el siglo III a. C. Por Theophrastus. • En 1806, el químico alemán Friederich Sertüener, aisló lo que llamó: “el principio soporifico del opio”. • En 1817, se llamó por primera vez: morfina.

4. HISTORIA • Hace 100 años, Sir Wiliam Osler la denominò “la medicina de los dioses”

5. HISTORIA • En 1828, Bally, describió las indicaciones terapéuticas de la morfina oral, efectos laterales, dosis, así como la tolerancia. • Lowestein, reportó el uso de dosis progresivas más altas de morfina, sin efectos secundarios circulatorios.

6. TERMINOLOGÍA • Opiaceo: Se refiere a los derivados del opio. • Opioide: Sustancias con propiedades similares a la morfina • Potencia: Capacidad de un fármaco para producir un efecto. Dosis dependiente. • Eficacia: Rango de magnitud de un efecto producido por la combinación de droga-receptor.(Afinidad por el receptor)

7. CLASIFICACIÓN • Los opioides se pueden clasificar de varias maneras: • Endógenos. • Endorfinas. • Prodinorfinas. • POMC. (Proopiomelanocortina) • Exógenos. • Fenantrenos (de estructura química de 5 anillos) • Benzilisoquinolinos (de estructura química de 3 anillos)

8. CLASIFICACIÓN • Naturales: Morfina, papaverina y codeína • Semisintéticos: Heroína, dehidromorfona, buprenorfina, etc. • Sintéticos: Meperidina, fentanil, remifentanil, etc. • Solubilidad: hidro o liposolubles.

9. OPIOIDES ENDÓGENOSY RECEPTORES OPIODES • Los receptores opioides, fueron descubiertos antes que los opioides endógenos fueran aislados. • 1975 Hughes, identificó 2 pentapéptidos con actividad opioide potente. • Todos los opioides endógenos derivan de : • Pro-encefalina. • Pro-dinorfina. • Pro-opiomelanocortina (POMC).

10. OPIOIDES ENDÓGENOSY RECEPTORES OPIODES • Estas tres familias difieren en distribución, selectividad del receptor y su papel neuroquímico. • POMC: Producida en la glándula Pituitaria, páncreas y placenta. • Dinorfinas: Ampliamente distribuido en cerebro y médula espinal.

11. OPIOIDES ENDÓGENOSY RECEPTORES OPIODES • Clasificación de Martin de los Receptores de Opioides: • Mu (µ): receptor de morfina. • Kappa (κ): el tipo cetociclazocina. • Epsilon (ε): sitio de unión de las β endorfinas. • Sigma (σ): el tipo SKF10047( N-alilnormetazocina) • Delta (δ): receptor de encefalinas • Los opioides más usados en la práctica clínica, son altamente selectivos del receptor µ.

12. RECEPTORES • Todos pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G • Mu (µ): • Mu-1: analgesia, miosis, náusea/vómito, retención urinaria y prurito. • Mu-2: depresión respiratoria, euforia, sedación, bradicardia, íleo, y dependencia física. • Delta: • Dependencia física.

13. RECEPTORES • Kappa: • Analgesia, sedación, disforia, y efectos psicomiméticos. Sus antagonistas no producen depresión respiratoria. • Sigma: • Disforia, hipertonía, taquicardia, taquipnea, y midriasis.

14. OPIODES EXÓGENOS • Fenantrenos: (5 anillos) • Morfina. • Codeína. • Tebaína. • Benzilisoquinolina: (3 anillos) • Papaverina. • Noscapina.

15. OPIODES EXÓGENOS

17. FARMACOCINÉTICA • Farmacodinamia: esta se relaciona con la concentración del medicamento en su sitio de acción. • Generalmente se refiere al estudio de la concentración versus tiempo en plasma.

18. FARMACOCINÉTICA • Características importantes: • Tamaño molecular. • Ionización.* (pK y pH) • Liposolubilidad.* • Unión a proteínas.* (albúmina y α1- glicoproteína ácida)

19. FARMACOCINÉTICA • Mecanismo de Acción: • Inhiben de manera directa la transmisión ascendente de la información nociceptora desde el hasta dorsal de la ME y activa los mecanismos de control de dolor que descienden desde el mesencéfalo a través de la médula ventromedial rostral hasta el hasta dorsal de la ME. • Inhiben la adenilatociclasa y reduce el AMPc.

20. FARMACOCINÉTICA • Mecanismo de Acción: • Actúan a nivel medular, en las sinapsis. Tanto la neurona pre-sináptica como en la post-sináptica. • Pre-sináptica: cierran canales de Ca2++ evitando liberación de neurotransmisores. • Post-sináptica: abren los canales de K+, hiperpolarizando a la neurona.

21. FARMACOCINÉTICA • Fase de Distribución. Etapa en la que la concentración del opioide declina de manera rápida. • Fase de Eliminación. Etapa en la que, la concentración del opioide declina más lentamente.

22. FARMACOCINÉTICA • Eliminación: • Biotransformación y excreción • Biotransformación: • Fase I: reacciones de oxidación y reducción (catalizadas por el sistema citocromo P-450) • Fase II: Conjugación del opioide o su metabolito a un sustrato endógeno, como el D-ácido glucorónico.

23. FARMACOCINÉTICA • Eliminación: • Todos los opioides son en su mayoría excretados por el riñón. Otras vías alternas es mediante excreción biliar y tracto digestivo..

24. EFECTOS SISTÉMICOS • SNC: • Sedación y analgesia. (Dosis dependiente)(sensitiva y afectiva). • Amnesia. (Dosis dependiente). • Disminuye flujo sanguíneo cerebral y velocidad metabólica. • Disforia y agitación. • Convulsiones. • Aumenta PIC.

25. EFECTOS SISTÉMICOS • Cardiovasculares: • Bradicardia sinusal. • Disminuye la conducción cardiaca. • Prolonga el intervalo RR. • Vasodilatación periférica arteriolar y venosa. • No producen depresión de la contracción miocàrdica.

26. EFECTOS SISTÉMICOS • Respiratorios: • Depresión respiratoria. • Supresión del reflejo de tos. • Gastrointestinales: • Náusea y vómito • Disminuye la motilidad gástrica. • Espasmo del esfinter de Oddi (cólico biliar).

27. EFECTOS SISTÉMICOS • Otros: • Constricción pupilar. Estimulando el núcleo de Edinger-Whestphal. • Rigidez muscular. • Retención urinaria.↑ tono de uretra y esfínter de la vejiga. • Liberación de histamina. Prurito.

28. MORFINA • Es un agonista de los receptores Mu1 y Mu2, emulando los opioides endógenos. • Selectivamente sobre neuronas que transmiten y modulan la nocicepción. • Metaboliza a nivel hepático. • Pequeñas cantidades se eliminan por bilis, sudor.

29. MORFINA • Se absorbe rapidamente vía subcutánea, oral, intramuscular. • Hidrofílica. • T ½: 1.7 – 3.3 hrs. • Se une un 35 % a proteínas. • Metabolismo hepático de fase II: eliminado como morfina 3 glucorónido y morfina 6b glucorónido. • Metabolitos activos, con afinidad por receptor Mu.

30. MEPERIDINA • 1er opioide sintético en 1939. • Derivado del fenilpiperidina. • 1/10 de la potencia de la morfina. • Agonista de los receptores mu, delta y kappa. • Se usó para analgesia epidural o subaracnoidea.

31. MEPERIDINA • Tiene efectos secundarios similares a la morfina; sedación, depresión respiratoria, náusea o vómito, etc. • Farmacocinética: • Se la ha propuesto un modelo de 2 o 3 compartimentos. • T ½ : 3- 5 hrs. • Moderadamente liposoluble. • Se une de un 40 -70% a proteínas. • Metabolizada en hígado por N- demetilación e hidrólisis. • Eliminación renal.

32. METADONA • Opioide sintético introducido en 1940. • De propiedades similares a la morfina, aunque de estructura química distinta. • Agonista de receptor Mu. • Se usa para manejo de dolor crónico, por su vida media prolongada. • Tiempo de inicio de acción es entre 10 – 20 min. • Efectos secundarios semejantes a la morfina, en intensidad y frecuencia.

33. METADONA • Farmacocinética: • Se absorbe bien vía oral. • Biodisponibilidad del 90 %. • Se une en un 90 % a proteínas. • De metabolismo hepático por N-demetilación y eliminación renal

34. FENTANILO • Junto con sus análogos: sufentanil y alfentanil, son los opioides más usados actualmente. • De la familia de las fenilpiperidinas, se sintetizó en 1960. • Hasta 100 veces más potente que la morfina. • Reduce la CAM en un 50% aprox.

35. FENTANILO • Farmacocinética: • Es muy liposoluble. • Efecto muy rápido. • Se le ha propuesto un modelo de 2 ó 3 compartimentos. • T ½ : 3.1 – 6.6 hrs. • Se une a las cels hemáticas y a proteínas 79 – 87 % (pH dependiente) • Metabolismo hepático: N-dealquilación e hidroxilación. • Eliminación renal.

36. SUFENTANIL • Derivado del fentanil. • 2000-4000 veces más potente que la morfina. • Desarrollado en la década de 1970s. • Agonista de receptores Mu. • De acción muy rápida. • Reduce la CAM hasta en un 50-80% del isofluorano.

37. SUFENTANIL • Farmacocinética: • Extremadamente lipofílico. • Se une a proteínas hasta en un 92% • T ½ : de 2.2 – 4.6 hrs • Metabolismo hepático, N-dealquilación y O-demetilación. • Eliminación renal

38. ALFENTANILO REMIFENTANILO • Agonistas potentes de receptores Mu. • Vida media corta. • REMIFENTANIL: • Metabolismo de remifentanil es por: hidrólisis y por esterasas plasmáticas. • T ½ : 10 – 20 min.

39. ALFENTANILO REMIFENTANILO • ALFENTANILO: • Base débil. • A pH 7.4 el 90% se encuentra no ionizado. • Tiempo de latencia de solo un minuto. • Medianamente liposoluble. • 92% de unión a proteínas. • T ½ : 80 – 90 min. • Metabolismo hepático, N-dealquilación y O-demetilación. • Eliminación renal

40. NALBUFINA • Es un derivado de fenantrenos. • Parcialmente agonista de receptores Kappa y Mu • Su efecto colateral mas frecuente es la somnolencia. • Menos depresión respiratoria. • Se usa para revertir la depresión respiratoria causada por fentanil. • Usado para tratar el prurito causado por la morfina epidural y/o intratecal. • Puede desarrollar síndrome de abstinencia.

41. BUPRENORFINA • Derivado de la tebaína, altamente lipofílico. • 25 – 50 veces más potente que la morfina. • Actividad agonista de receptor K y Mu. • Características Únicas: • Lenta disociación de los receptores Mu. • Curva inusual de dosis-respuesta. • Efecto “tope” a la depresión respiratoria.

42. NALOXONA • Estructuralmente relacionada a morfina y oximorfona. • Es antagonista completo de receptores Mu, Kappa y Delta. • Puede revertir efectos de opioides endógenos.

43. NALOXONA • Efectos secundarios: • Hipertensión severa. • Taquicardia. • Arritmias ventriculares. • Edema severo de Pulmón. (Liberación de catecolaminas) • Síndrome de Abstinencia.

44. NALOXONA • Farmacocinética: • Tiempo de latencia muy corto (1-2 min.) • La duración es dosis dependiente. • T ½ : 1 -4 hrs.

45. Bibliografía • Clinical Anesthesia 4th edition (January 2001): by MD Paul G. Barash (Editor), MD Bruce F. Cullen (Editor), MD Robert K Stoelting (Editor) By Lippincott Williams & Wilkins Publishers • Basic & Clinical Pharmacology 8th edition ( 2001): Bertram G. Katzung, Et al. The McGraw-Hill Companies, Inc. • Miller Anestesia 6ta edición (2205): Ronald D. Miller, Et al. Elsevier Churchill Livingstone. • Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice 2dn Edition (1991) Robert K. Stoelting. J.B. Lippincott Company. • Manual de Anestesiología edición 2004-2005: Mark R. Ezekiel. CCSPublishing.