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Dr. Juan Carlos Hernández Boluda Hospital Clínico Universitario Valencia

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Y TRATAMIENTO DE LOS SÍNDROMES HIPEREOSINOFÍLICOS. Dr. Juan Carlos Hernández Boluda Hospital Clínico Universitario Valencia. Reunión Sociedad Asturiana Hematología y Hemoterapia Marzo 2012. EOSINOFILIA. Recuento normal: 0,2 – 0,8 x 10 9 /L Función :

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  1. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Y TRATAMIENTO DE LOS SÍNDROMES HIPEREOSINOFÍLICOS Dr. Juan Carlos Hernández Boluda Hospital Clínico Universitario Valencia Reunión Sociedad Asturiana Hematología y Hemoterapia Marzo 2012

  2. EOSINOFILIA • Recuento normal: 0,2 – 0,8 x 109/L • Función: • Regulación reacciones alérgicas, control infecciones parasitarias Rothenberg M. N Engl J Med 1998

  3. HIPEREOSINOFILIAMANIFESTACIONES CLÍNICAS • Hematológicas: anemia, trombopenia • Cardíacas: disnea, angor, trastornos valvulares/eléctricos • Cutáneas: urticaria, angioedema, eritema/pápulas/nódulos/úlceras • Neurológicas: neurop. perif, ictus embólico, disfunción SNC • Pulmonares: tos seca, infilt. pulmonares, derrame pleural • Otras: sint. constitucional, esplenomegalia, diarrea, artromialgias

  4. SINDROMES HIPEREOSINOFILICOSINCIDENCIA Incidencia estimada: ~1 caso x 1.000.000 hab/año Crane M et al. J Allergy Clin Immunol 2010

  5. SINDROME HIPEREOSINOFILICO:PRESENTACIÓN CLINICA Ogbogu P et al, J Allergy Clin Immunol 2009

  6. ENDOCARDITIS DE LOEFFLER FASE INICIAL Leiferman & Gleich, J Allergy Clin Immunol 2004

  7. CARDIOPATÍA: FASE TROMBÓTICA Leiferman & Gleich, J Allergy Clin Immunol 2004

  8. CARDIOPATÍA: FASE FIBRÓTICA Stone et al, Sem Oncol 2004 Leiferman & Gleich, J Allergy Clin Immunol 2004

  9. GRANULOPOYESIS EOSINÓFILA

  10. EOSINOFILIA: PATOGÉNESIS LIBERACIÓN CITOCINAS EOSINOPOYÉTICAS ALTERACIÓN GENÉTICA SERIE MIELOIDE Desregulación tirosincinasas GM-CSF IL-3 GM-CSF IL-5 IL-5 Eosinófilos clonales Eosinófilos policlonales

  11. CAUSAS DE EOSINOFILIA EN SANGRE • Infección (parásitos, VIH) • Reacciones a fármacos • Alergias (asma, dermatitis atópica) • Enf. autoinmunes (vasculitis, colagenopatías, sarcoidosis) • Insuficiencia suprarrenal • Neoplasias (adenocarcinomas, linfomas T y Hodgkin) • Población anómala de linfocitos T en SP EOSINOFILIA REACTIVA 99% EOSINOFILIA CLONAL EOSINOFILIA IDIOPATICA

  12. CD3 Th2 CD4 HIPEREOSINOFILIA: VARIANTE LINFOCITICA • Eosinófilos • diferenciación • activación • migración IL-5 • Linfocito B • cambio isotípico IgE • activación policlonal IL-4, IL-13

  13. EOSINOFILIA ASOCIADA A LINFOCITOS T ANORMALES: CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS • Cifra total de linfocitos SP normal • Expansión de linfocitos T de fenotipo aberrante en SP: • CD3+ CD4- CD8- • CD3- CD4+ CD8- (+ frecuente) • Niveles elevados de IgE y otras Igs de carácter policlonal • Nivel sérico elevado de IL-5 • 50% reordenamiento clonal del receptor T • En ocasiones, deleción 6q • Asociación: similar incidencia en ♂/♀, afección cutánea (rara cardíaca), riesgo aumentado de linfoma T, buena respuesta a corticoides

  14. EOSINOFILIA CLONAL (OMS 2008) ASOCIADA A NEOPLASIA MIELOIDE DE LA OMS ASOCIADA A NEOPLASIA MIELOIDE DE LA OMS ASOCIADA A NEOPLASIA MIELOIDE DE LA OMS LEUCEMIA EOSINOFILICA CRONICA LEUCEMIA EOSINOFILICA CRONICA LEUCEMIA EOSINOFILICA CRONICA NEOPLASIA MIELOIDE/LINFOIDE CON REORDENAMIENTO PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 • - LMC Ph+ • LAM inv16/t(16;16) • NMPC Ph- • LMMC • Mastocitosis sistémica • - LMC Ph+ • LAM inv16/t(16;16) • NMPC Ph- • LMMC • Mastocitosis sistémica • - LMC Ph+ • LAM inv16/t(16;16) • NMPC Ph- • LMMC • Mastocitosis sistémica • Eosinofilia prominente • Reord. TK específico • Cualquier cifra blastos • Eos > 1,5 x 109/L SP • 2-19% blastos SP 5-19% blastos MO Alt citogenética • Eos > 1,5 x 109/L SP • 2-19% blastos SP 5-19% blastos MO Alt citogenética • Eos > 1,5 x 109/L SP • 2-19% blastos SP 5-19% blastos MO Alt citogenética

  15. REORDENAMIENTOS DE TIROSINCINASAS EN NMPC CON EOSINOFILIA Gotlib et al, Best Pract Res Clin Haematol 2006

  16. DELECIÓN INTERSTICIAL DE 4q12: GEN DE FUSIÓN FIP1L1-PDGFRA deleted region (800 kb) 4q12 centromere telomere FIP1L1 PDGFRA TK domain TK domain FIP1-like 1 Platelet Derived Growth Factor Receptor a • - 10-20% del total de hipereosinofilias no reactivas • - Detectable por FISH y RT-PCR (no x citog. convencional) • - Afecta siempre exón 12 de PDGFRA (dominio yuxtamembrana) • Asociación: sexo masculino, forma mieloproliferativa, cardiopatía, • aumento triptasa/mastocitos, transform. leucémica) Cools et al, NEJM 2003

  17. Cortesía del Dr Alvarez, Hospital del Mar

  18. N. MIELOIDE PDGFRA+ vs MASTOCITOSIS DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Klion A, ASH 2011

  19. EOSINOFILIA IDIOPATICA • Eosinofilia SP persistente >1,5 x 109/L • Exclusión causas de eosinofilia reactiva • Exclusión eosinofilia clonal SIGNOS/SINTOMAS DE DISFUNCION ORGANICA POR INFILTRACION EOSINOFILICA SI NO SINDROME HIPEREOSINOFILICO IDIOPATICO HIPEREOSINOFILIA IDIOPATICA

  20. ESTUDIO DE EOSINOFILIA 1º. EXCLUIR CAUSAS DE EOSINOFILIA REACTIVA • - Anamnesis/exploración física/Suspensión fármacos no esenciales • - Despistaje parásitos (heces, serología, st de Strongyloides) • - Analítica: frotis SP, triptasa, IgE, autoanticuerpos • - Pruebas de alergia • Técnicas radiológicas 2º. EVALUAR AFECTACIÓN ORGÁNICA - Troponina sérica - Pruebas funcionales respiratorias - Ecocardiograma/ECG 3º. DETERMINAR PATOGÉNESIS DE LA HIPEREOSINOFILIA - FISH o RT-PCR en SP para reordenamiento FIP1L1-PDGFRA - Inmunofenotipo linfocitario + reordenamiento TCR en SP - Aspirado/biopsia medular - Citogenética/RT-PCR (PDGFR 4q12, PDGFR 5q33, FGFR1 8p11, BCR/ABL, KIT D816V)

  21. HIPEREOSINOFILIA:EVOLUCIÓN CLÍNICA Y TRATAMIENTO • Curso heterogéneo • Nivel de eosinofilia en SP se correlaciona de forma imperfecta con el daño tisular • Pronóstico ligado al daño visceral (sobre todo cardíaco) y al riesgo de desarrollar otras neoplasias hematológicas (linfoma T, leucemia) • Objetivo: • Normalizar cifra eosinófilos • Prevenir o revertir los trastornos orgánicos • Evaluar la posibilidad de tto. frente a diana molecular específica: • Si reordenamiento de PDGFR (A, B): imatinib TRATAMIENTO

  22. SELECTIVIDAD DEL IMATINIB: CI50[µM] CINASAS INHIBIDAS ABL0,1–0,3 p210bcr-abl0,25 PDGFR0,1 TEL-PDGFR0,15 FIP1L1-PDGFR0,0032 c-kit0,1 El producto del reordenamiento F/P es 50 veces más sensible a imatinib que la enzima BCR/ABL

  23. NEOPLASIA MIELOIDE CON REORD. FIP1L1-PDGFRA+TRATAMIENTO CON IMATINIB • Dosis inicial 100 mg/d • Añadir corticoides 7-10 días (si alt. ecocardio/troponina alta) • Normalización de la cifra de eosinófilos (1º mes) • Remisión molecular en la mayoría de enfermos (a los 3-6 meses) • Mantener tto. de forma indefinida (no hay dosis establecida) • Resistencia por mutaciones del dominio cinasa (T674I, D842V)  Frecuencia, resist. secundaria durante 1º año • 2ª opciones terapéuticas: • Intolerancia a imatinib: nilotinib, dasatinib • Mutación T674I: in vitro: sorafenib, PKC412, nilotinib, in vivo: interferón

  24. MUTACIÓN T674I DE PDGFRA Cools et al, NEJM 2003

  25. PAPEL FUNDAMENTAL DE LA TREONINA EN LA REGIÓN DE UNIÓN AL ATP EN EL TRATAMIENTO CON INHIBIDORES DE TIROSINA CINASAS Las sustituciones a isoleucina provocan resistencia relativa a la mayoría de los inhibidores de TK disponibles T315I en ABL (LMC) T670I en KIT (GIST) T674I en PDGFRA T790M en EGFR (Neo pulmón) REGIÓN DE UNIÓN AL ATP DE ABL Daub, Specht & Ullrich Nat Rev Drug Discov, 2004

  26. NEOPLASIA MIELOIDE CON EOSINOFILIA Y REORD. PDGFRB (5q33) • Variabilidad fenotípica y genotípica • Fenotipo: L. eosinofílica crónica, LMMC, LMC atípica, MFP. • Genotipo: >20 genes de fusión (generalmente detectables x citog) • Imatinib (dosis 400 mg/d) NEOPLASIA MIELOIDE/LINFOIDE CON EOSINOFILIA Y REORD. FGFR1 (sínd. 8p11) • t(8;13), t(8;9), t(6;8) • Presentación como NMPC-eos o linfoma linfoblástico T-eos • Curso agresivo con evolución leucémica (LAM/LAL) • No inhibidor eficaz de FGFR1 • Trasplante alogénico de PH (en general son pacientes jóvenes)

  27. HIPEREOSINOFILIA SIN DIANA MOLECULAR:TRATAMIENTO • Eosinofilia idiopática asintomática: • Abstención terapéutica y monitorización estrecha • Resto situaciones: • Corticoides • Hidroxiurea • Interferón • Imatinib (400 mg/d) • Otros agentes: Mepolizumab, Campath, vincristina • Trasplante alogénico de PH

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