Alessandra Graziottin, MD Direttore del Centro di Ginecologia e Sessuologia Medica

1. Infezioni da Candida e dolore vulvare: dai fattori predisponenti, precipitanti e di mantenimento alla terapia Alessandra Graziottin, MD Direttore del Centro di Ginecologia e Sessuologia Medica H. San Raffaele Resnati, Milano Presidente della Fondazione Graziottin per la cura del dolore nella donna www.alessandragraziottin.it

2. Per saperne di più www.alessandragraziottin.it • Graziottin & F. Murina • Vulvodinia • Springer, Milano, 2011

3. Obiettivi della presentazione • Caratteristiche della Candida • Identificazione dei fattori predisponenti, precipitanti e di mantenimento • Principi di terapia Per migliorare la capacità diagnostica e terapeutica del ginecologo Per ridurre la vulnerabilità al dolore nella donna causato dalla Candida e dalle comorbilità associate A.Graziottin, 2012

4. Domanda 1. Quanto pesa la Candida recidivante sulla salute della donna? A.Graziottin, 2012

5. Epidemiologia 1. • La vaginite da Candida è la seconda per frequenzadopo la vaginosi batterica • Il 70-75% delle donne ha un’infezione da Candida nell’arco della vita • Il 40-50% recidiva • Il 28,1% delle adolescenti italiane che si rivolge ad un ambulatorio pubblico ha un’infezione da Candida Sobel et Al, 2007; Guaschino et Al, 2008; Graziottin & Murina, 2011

6. Candida: ceppi • 85-95% Candida Albicans • 54% delle diabetiche ha Candida Glabrata (contro 22,6% delle non diabetiche) • 5%ha Candida Krusei, Tropicalis • 1- 2% ha Candida Parapsilosis • 0,2% ha Candida Pseudotropicalis A. Graziottin, 2012

7. Corsello et al., EJOG 2003

8. Candida: caratteristiche • E’ un germe presente in tutti gli esseri umani, come commensale • Può avere forma dormiente (“spora”) o attiva (“ifa”) Il 20% delle donne asintomatiche ha coltura vaginale positiva Il 15-25% delle donne sintomatiche ha coltura negativa Graziottin & Murina, 2011 A.Graziottin, 2012

9. Sintomi e segni genitali causati da Candida Segni Sintomi Corsello et al., EJOG 2003

10. Candidosi vulvovaginale = infiammazione della vagina Presenza di neutrofili nel liquido di lavaggio vaginale di donne con infezione sintomatica. Strisci vaginali di donne sane dopo diversi giorni dalla inoculazione vaginale di Candida (colorazione Papanicolaou). (A) Strisci di donne che hanno contratto un’infezione sintomatica. (B) Strisci di donne con colonizzazione asintomatica della Candida. Infezione = esito di una risposta innata aggressiva

11. Domanda 2. In che modo la Candida vira da commensale a patogena? A.Graziottin, 2012

12. Invasionetissutaledella Candida albicans . • Le fasiprincipalinell’invasionetissutale della Candida albicanssono: • adesioneall’epitelio; • penetrazioneepitelialeedinvasionedelleife; • disseminazionevascolare, checoinvolge la penetrazionedelleifeneltorrentesanguigno; • colonizzazione e la penetrazione successiva alla disseminazione. A.Graziottin, 2012

13. Colonizzazione Nei soggetti sani, le mucose sono spesso colonizzate da C. albicans. Tuttavia, il numero esiguo del microrganismo non induce danno delle cellule epiteliali e, di conseguenza, non viene evocata alcuna risposta infiammatoria che coinvolga macrofagi, mastociti e cellule dendritiche. Invasione Lo sviluppo di ife ha un ruolo importante nell’invasività di C. albicans. Le ife inducono la produzione di citochine da parte delle cellule epiteliali, sia attivando la via MAPK, che un secondo percorso della MAPK che porta all'attivazione di MAPK fosfatasi 1 (MKP1). Questi eventi innescano la produzione di IL-1α e IL-6. Mastcell Gow et al, Nature Reviews, 2012

14. La candidosi vulvovaginale è definita come vaginite sintomatica (infiammazione della vagina), che frequentemente coinvolge la vulva, dove si manifesta l’infezione micotica. I sintomi predominanti sono il prurito vulvare e la presenza di perdite vaginali anomali (che possono essere minime, biancastre e corpose, o acquose). La differenziazione dalle altre forme di vaginite richiede l’identificazione al microscopio del micete nel liquido vaginale. La candidasi vulvovaginale ricorrente è comunemente definita dalla presenza di quattro o più episodi sintomatici di un anno. Presenza di pseudoife nello strato corneo della vulva. A.Graziottin, 2012

15. La candidosi vulvovaginale si manifesta con prurito vulvare e perdite liquide vaginali abnormi, spesso dense e di colore biancastro. È stato stimato che la candidosi vulvovaginale rappresenta la seconda causa di vaginite, dopo la vaginosi batterica. La candida albicans è il micete responsabile dell’85%-90% dei casi. . I sintomi ricorrenti sono comuni, ma sono causati dalla candidosi rilevabile con esame colturale solo in un caso su tre.

16. Domanda 3. Candida: quali sono i fattori predisponenti? A. Graziottin, 2012

17. Fattori predisponenti • Estrogeni • Terapie antibiotiche • Diabete • Alimentazione ricca di zuccheri/lieviti • Abbigliamento sintetico • Bicicletta, moto A.Graziottin, 2012

18. Fattori predisponenti

19. Domanda 4. Candida: quali sono i fattori precipitanti? A. Graziottin, 2012

20. Fattori precipitanti • Antibiotici • Scarso controllo glicemico/dieta • Rapporti sessuali con dispareunia, • secchezza, ipertono del m.elevatore, microabrasioni • Rapporti oro-genitali A.Graziottin, 2012

21. La prevalenza dell’infezione da candida negli adolescenti sessualmente attivi è del 42%. L’attività sessuale oro-genitale è associata allo sviluppo della candida. La dispareunia è associata in modo positivo sia allo sviluppo della candida che alla candidosi ricorrente.

22. La flora batterica vaginale nelle donne con candidosi frequente (FVC) non è diversa da quella delle donne senza FVC. Il risultato suggerisce che il rischio di infezioni micotiche ricorrenti non è correlato con le popolazioni batteriche vaginali. Inoltre le donne con FVC non hanno una ridotta presenza di lattobacilli.

23. Domanda 5. Candida: quali sono i fattori di mantenimento? A. Graziottin, 2012

24. Ryan et al. 2008 I pazienti affetti da candidosi, sia di tipo autoimmune (sindrome poliendocrinopatia-candidosi- distrofia ectodermica APECED) che non, presentano alterazioni nello sviluppo delle cellule dendritiche (DC) suggerendo che il meccanismo patogenetico alla base dell’aumentata sensibilità alle infezioni da Candida possa risiedere proprio nella funzionalità di queste cellule. Sebbene alcuni difetti delle DC siano comuni ai due gruppi di pazienti, altri sono specifici, suggerendo l’esistenza di meccanismi patogenici differenti ma che coinvolgono un identico pathway immunitario, che risulta in un fenotipo con aumentata suscettibilità alle infezioni da Candida. A.Graziottin, 2012

25. Candida recidivante e autoimmunità L’assenza del riconoscimento immunitario appropriato e l'incapacità di controllare la colonizzazione di C. albicans sulle superficie mucosali possono portare all’insorgenza di infezioni gravi e ricorrenti. Ciò può, ad esempio, verificarsi nei pazienti affetti da candidiasi mucocutanea. Inoltre, in seguito ad alterazioni dei meccanismi che controllano la crescita dei microorganismi commensali possono insorgere processi di autoimmunità. A.Graziottin, 2012

26. Donne sintomatiche con pregressa RVVC presentano alti livelli di IL-4 (p<.0001), nel fluidovaginale rispetto a donne non sintomatiche. I livelli di IL-5 e IL-13 non sono diversi nei due gruppi.

27. CANDIDA E DISREGOLAZIONE IMMUNITARIA Donne sintomatiche con RVVC presentano elevati livelli di PgE2 (p<.0001) e specifiche IgE anti-candida (p<0.02) nel fluido vaginale rispetto alle donne non sintomatiche. Le IgE totali non sono diverse nei due gruppi. I risultati indicano che le donne con sintomatologia clinica presenta una disregolazione immunitaria vaginale localizzata che coinvolge i mastociti e che può rappresentare la reale causa dei sintomi presenti. Gli elevati livelli vaginali di PgE2 possono essere una conseguenza di una risposta allergica localizzata.Graziottin & Murina, 2011 Weissnbacher et al., EJGRB 2009

28. Uno dei ruoli dei mastociti è il riconoscimento dei patogeni e la modulazione della risposta immunitaria appropiata. Per la loro capacità di rilasciare istantaneamente diversi mediatori pro-infiammatori e la loro localizzazione nei tessuti che isolano l’organismo dall’ ambiente esterno,i mastociti hanno un ruolo cruciale nell’ottimizzare la risposta immunitaria contro le infezioni. Il tempo di risposta è critico

29. The mast cell, the “jack of all trades” immune cell. Molti dati emergenti suggeriscono che i mastociti possono esacerbare le risposte tissutali nei processi autoimmunitari.

30. Galli et al., 2011 Le popolazioni mastocitarie sono determinate da fattori ambientali

31. Attivazione mastocitaria • È determinatada: • tipi e quantità del segnale • fenotipomastocitario I mastociti possono essere attivati dalla Candidaalbicansvia i recettori Toll Galli et al., Nature Review 2011

32. I mastociti participano all’induzione e/o alla propagazione di specifiche malattie infiammatorie, con il rilascio selettivo di mediatori. La modulazione farmacologica di questo processo può avere un evidente potenziale terapeutico.

33. Candida recidivante e mastociti La modulazione dell’iperreattivitàmastocitaria con Palmitoil-etanolamide (PEA) può contribuire a ridurre la gravità della risposta flogistico-allergica, ridurre il dolore e le comorbilità associate A.Graziottin, 2012

34. /Mast cells L’attivazione dei segnali TLR mediante i fattori, nuclear factor (NF)-κB e l’ interferon regulatory factors 3/7 (IRF3/7), aumenta la transcrizione di peptidi antimicrobici, citochine e chemochine che influenzano le risposte immunitarie innata ed adattativa.

35. Gut. 2006;55(7):954-60. Il numero di mastociti integri, degranulanti e totale aumenta nello stomaco ghiandolare e non degli animali in seguito ad inoculazione della Candida inoculation. *p,0.05; **p,0.01 vs controlli. La colonizzazione della candida a livello gastrointestinale può favorire la sensibilizzazione verso antigeni alimentari; il processo può essere parzialmente imputabile alla iperpermeabilità della mucosa gastrointestinale indotta dai mastociti.

36. Dark fieldNanomicroscopy:Candida albicans

37. Dark fieldNanomicroscopy:Candida albicans

38. Fattori di mantenimento • Omissioni diagnostiche • Errori terapeutici • Fattori genetici che riducono la competenza immunitaria • E aumentano risposte di tipo allergico A.Graziottin, 2012

39. Domanda 6. TERAPIA Candida recidivante: 1. Come ridurre i fattori predisponenti? i fattori A. Graziottin, 2012

40. Fattori predisponenti • Estrogeni : < il peso l’obesità aumenta la produzione di estrone, le molecole infiammatorie e peggiora l’utilizzo periferico dell’insulina • Terapie antibiotiche: limitarle! • Diabete: dieta ipocalorica, liev iperproteica controllo di HB glicata; Il movimento fisico aerobico quotidiano riduce la vulnerabilità metabolica complessiva • Alimentazione: meglio fruttosio (poco!) e ridurre i cibi con lieviti zuccheri/lieviti • Abbigliamento: evitare sintetico, meglio cotone o seta medicata • Sport : meglio passeggiata veloce o nuoto, acqua gym • ASSUNZIONE DI RESPONSABILITA’ VERSO LA PROPRIA SALUTE A.Graziottin, 2012

41. Studio controllato, randomizzato doppio cieco contro placebo: DermaSilk vs Cotone, in pazienti affette da Candidosi Vulvovaginale Ricorrente di lungo corso (da 1 a 6 anni; media 2,4 anni). • 96 donne, di età variabile tra i 18 e i 52 anni (età media 30,25), già trattate con antimicotici per via orale senza una completa remissione. • Terapia specifica “standard”, a base di Fluconazolo 150 mg/settimana. • Consegnate tre paia di slip, attribuite in doppio cieco, in tessuto di cotone o di DermaSilk. • Durata dello studio: 6 mesi. Esami colturali della carica vaginale, esame obiettivo e valutazione dei sintomi vulvari all’inizio dello studio (T0) e dopo 1 , 3 e 6 mesi.

42. Tabella 1. Sintomatologia del gruppo Dermasilk vs gruppo Cotone all’arruolamento (T0), dopo 1 (T1), 3 (T3) e 6 (T6) mesi. Tabella 2. Segni clinici del gruppo Dermasilk vs gruppo Cotone all’arruolamento (T0), dopo 1 (T1), 3 (T3) e 6 (T6) mesi. T0 T1 T3 T6 T0 T1 T3 T6 T0 T1 T3 T6 T0 T1 T3 T6 D’Antuono et Al, Mycoses, 2011

43. Domanda 7. TERAPIA Candida recidivante: 2. come ridurre i fattori precipitanti? A. Graziottin, 2012

44. Fattori precipitanti • evitare Antibiotici o usare in parallelo antimicotici • Ottimizzare controllo glicemico/dieta • Evitare rapporti sessuali se dispareunia, secchezza, ipertono del m.elevatore, microabrasioni • finché la mucosa non è normalizzata A.Graziottin, 2012

45. Domanda 8. TERAPIA Candida recidivante: 3.come correggere i fattori di mantenimento? A. Graziottin, 2012

46. Fattori di mantenimento • Diagnosi ACCURATA! • Motivare a compliance su stili di vita • Terapia locale & sistemica: • Azolici(sertaconazolo, itraconaziolo,fluconazoloetc) • PEA (palmitoiletanolamide ) in gel, cannule, polvere • Stretching, BFB • Abbigliamento medicato A.Graziottin, 2012

47. La dose “200 mg fluconazolo” non deve necessariamente essere prescritta per periodi prolungati, ma può essere programmata ad intervalli di tempo progressivamente più lunghi al fine di sviluppare una “graduale iposensitizzazione”

48. Correzione dei fattori di mantenimento • Ottimizzare aderenza a stili di vita appropriati • Effettuare prevenzione e terapia farmacologica appropriata • della Candida • 3. Curare ipertono del m.elevatore e vestibolite vulvare, se presenti A.Graziottin, 2012

49. Conclusioni Le infezioni genitali da Candida sono una causa frequente di dolore nella donna, causando vulvovaginiti, dispareunia e vestibolite vulvare E’ possibile ridurre le infezioni e le recidive con una terapia attenta ai fattori predisponenti, precipitanti e di mantenimento A.Graziottin, 2012

50. www.alessandragraziottin.it www.fondazionegraziottin.org