INTOXICACIÓN POR ANALGÉSICOS NO OPIÁCEOS: PARACETAMOL

1. INTOXICACIÓN POR ANALGÉSICOS NO OPIÁCEOS: PARACETAMOL NO SI Dra. IGLESIAS

2.  Generalidades - Fármaco utilizado como analgésico y antitérmico de 1ª elección - Intoxicación aguda ▪ 125 mg/Kg de peso (7-10 g) o 100 mg/Kg con factores de riesgo (7 g): concomitancia con fármacos, desnutrición x alcoholismo crónico/anorexia hepatopatía previa e HIV   reservas de glutatión ▪ > 24 h después ingesta tóxica: factor mal pronóstico - Intoxicación escalonada:3-4 g/día/varios días en pacientes FR ▪ 663 pacientes entre 1992-2008, 161 (24,3%) ingirieron paracetamol escalonado. Definición:> 4 g/día durante 7 días, paracetamol > 10 mg/L, GPT > 1000 IU/L  tienen mayor riesgo de desarrollar fallo multiorgánico y necesidad de transplante hepático  traslado precoz a UCI hepática Craig DG et al. Staggered overdose pattern and delay to hospital presentation are associated with adversde outcomes following paracetamol-induced hepatotoxicity. Br J Clin Pharmacol 2011. 22 Nov - Polimorfismo genético: pacientes susceptibles de los efectos hepatotóxicos del paracetamol

3.  Toxicocinética: absorción digestiva rápida en intestino delgado, los alimentos retardan absorción ▪Concentración pico:30 min. Efecto clínico:2 h ▪ Vida media paracetamol a dosis terapéuticas: 2 h ▪ Vida media paracetamol en dosis tóxicas: 4 h riesgo elevado hepatotoxicidad - Metabolización: 90% hepática mediante conjugación con ácido glucurónico (60%) y sulfato (30%)  metabolitosNOtóxicos  excretan x vía biliar; 5%: eliminación directamente x vía renal; 4%:metabolización x sistema oxidación citocromo P450 células hepáticasmetabolito tóxico: N- acetil-para-benzoquinoneimina o N-acetil-p-quinoneimina (NAPBQ = NAPQI) elimina por orinamediante conjugación con glutation reducido (GSH) formando conjugados no tóxicos de cisteína y ácido mercaptúrico 3

4. NAPQI

5. - Intoxicación aguda: se saturan vías habituales  metaboliza a través sistema citocromo P450  metabolitos tóxicos (NAPQI)   depósito GSH. Cuando depósitos GSH < 70% hepatocitos sufren lesiones oxidativas  enlaces covalentes entre el tóxico y proteínas de la célula  necrosis celular en la zona III (centrolobulillar) que es la de mayor concentración de CYP2E1 RECORDAR ▪ Metabolismo hepático:ÓRGANO DIANA ES EL HÍGADO ▪ GLUTATIONtiene una función protectora sobre los hepatocitos ▪ NAPQIse inactiva al conjugarse con el glutatión ▪ NAPQIes capaz de agotar las reservas hepáticas de glutatión 5

6. - Situaciones especiales de ingesta de paracetamol ▪ Ingesta simultánea paracetamol y alcohol  posibilidad de daño hepático al competir en su metabolismo x isoenzima CYP2E1 encargada de oxidar parte del etanol absorbido  producción de NAPQI ▪ Anorexia, caquexia, alcoholismo crónico depleción de glutation   riesgo de toxicidad por paracetamol ▪ Glucuronización síndrome de Gilbert toxicidad por paracetamol ▪ Los polimorfismosque hay en los diferentes citocromos pueden explicar diferentes susceptibilidades a la intoxicación por paracetamol 6

7. +

8. - Fases de la intoxicación 1.- Fase I (12-24 h): malestar, diaforesis, náuseas, vómitos y mareo o asintomática 2.- Fase II (24-72 h): síntomas e inicio daño hepático con  enzimas hepáticas, bilirrubina sérica y  TP. Puede aparecer dolor hipocondrio derecho, oliguria y pancreatitis ▪ 25% (> 48 h): IRA x necrosis tubular aguda: dolor espalda, proteinuria y hematuria 8

9.  Asociación paracetamol y ácido acetil salicílico (dosis dependiente)   riesgo fracaso renal crónico (diabéticos y patologías renales) Fored CM et al. Acetaminophen, aspirin, and chronic renal failure. N Engl J Med 2001;345:1801-8 3.- Fase III (72-96 h):“hepatotoxicidad” con encefalopatía,  transaminasas > 10.000 IU/mL, acidosis metabólica, hipoglicemia, ictericia y CID ▪ Alteraciones cardiacas (miocarditis/trastornos ritmo), anemia hemolítica… ▪< 1% desarrolla fallo hepático fulminante 4.- Fase IV (4-2 semanas):los pacientes que sobreviven, entran en período de recuperación con normalización de las alteraciones enzimáticas  Plan de actuación - Analítica completa con perfil hepático, renal, amilasa y EAB c/12 h - Prueba de cribado: determinación cualitativa en orina - Determinación [paracetamol] plasmática ▪Nomograma de Rumack-Mattewx ▪Extracción T 0 h, T 2 h y cálculo T ½ (T 0 h/T 2 h) 9

10. NOMOGRAMA DE RUMACK-MATTHEW 10 ▪ Si conocemos concentración plasmática fármaco a las 4 h ▪Tiempo transcurrido desde ingesta: 4-24 h postingesta

11. Algoritmo de detección y actuación ante intoxicación por paracetamol JANO 6-12-Octubre-2006. Nº 1622. www.doyma.es/jano, modificado Intoxicación aguda con intervalo conocido - T 0 h = Extracción muestra de sangre a la llegada a UCIAS - T 2 h = Extracción muestra de sangre a las 2 horas del T 0 horas - T ½ (semivida de eliminación) = T 0 h/T 2 h - FR = Factores de riesgo de hepatotoxicidad (alcohólicos crónicos, consumidores de fármacos inductores hepáticos, pacientes con anorexia nerviosa o caquexia de cualquier origen) - NAC = N-acetil-cisteína > 4 h < 24 h > 2 < 4 h Sin FR + Con FR Test orina Test sangre Rumack 100 - Rumack 125 Descarta intoxicación T 0 h < 100 µg/mL T 0 h > 100 µg/mL T 0 h < 100 µg/mL T 0 h > 100 µg/mL T 0 h < 125 µg/mL T 0 h > 125 µg/mL T 2 h < 100 µg/mL T 2 h > 100 µg/mL NAC - Determinar T 2 h - Calcular T ½ Calcular T ½ Si < 4 h Calcular T ½ Si > 4 h NAC NO TRATAR Si T ½ < 4 h Si T ½ > 4 h Alteración perfil hepático > 24 h No alteración perfil hepático OBSERVACIÓN

12. Algoritmo de detección y actuación ante intoxicación por paracetamol JANO 6-12-Octubre-2006. Nº 1622. www.doyma.es/jano, modificado Intoxicación aguda sin intervalo conocido - T 0 h = Extracción muestra de sangre a la llegada a UCIAS - T 2 h = Extracción muestra de sangre a las 2 horas del T 0 horas - T ½ (semivida de eliminación) = T 0 h/T 2 h -Si T 2 h ≥ T 0 h = la absorción aún no se ha completado en la T 0 horas - T ½ (semivida de eliminación) = T 0 h/T 2 h - Si el cociente < 1,4  T ½ > 4 hAlto riesgo de toxicidad hepática - Si el cociente > 1,4  T ½ < 4 h Bajo riesgo de toxicidad hepática  Tratamiento • - Aspirado y lavado gástrico si ingesta < 60 min • - Administración carbón activo si ingesta < 120 min (dosis única 25 g) • - El carbón activo adsorbe NAC

13. ANTÍDOTO: NAC FLUIMUCIL • NO ESPERAR RESULTADOS LABORATORIO SI SOSPECHA DOSIS TÓXICA • - NAC EV (N-ACETILCISTEÍNA 20%, 2000 mg/10 mL) • ▪ 1ª dosis: 150 mg/kg/250 cc SG 5% en 60 min • ▪2ª dosis: 50 mg/kg/500 cc SG 5% en 4 h • ▪3ª dosis: 100 mg/kg/1.000 cc SG 5% en 16 h • ▪ Si efectos 2rios: no suspender administración  velocidad perfusión y administrar antihistamínicos • ▪Duración: hasta normalización función hepática • - NAC VO no se recomienda si no es preciso: 17 dosis (1 c/4 h) • ▪ Por sus efectos 2arios:reacción anafilactoide x efecto farmacológico directo NAC sobre mastocitos  liberación histamina dosis-dependiente  reacciones adversas ligeras (+++), moderadas y graves • ▪ Tipo cutáneo (+++): erupción cutánea, rash, prurito y flushing • ▪ Tipo sistémico: náuseas, vómitos, broncoespasmo, angioedema, dolor torácico, tos, cefalea, mareos, vértigo, convulsiones e hipotensión • No se ha descrito ningún caso de riesgo vital. Más frecuente pacientes asmáticos y ancianos

14. ▪ Nausea and vomiting were the most common related adverse events and were more common with oral treatment (23% vs 9%). Anaphylactoid reactions were more common with IV administration (6% vs 2%) Conclusions: IV and oral NAC are generally mild adverse drug reactions Heard K. A multicenter comparison of the safety of oral versus intravenous acetylcysteine for treatment of acetaminophen overdose. Clin Toxicol 2010;48:424-30 ▪Los pacientes tratados con NAC EV tuvieron una estancia menor de hospitalización y el costo de la misma fue menor en comparación con los pacientes tratados con NAC enteral Cost minimization analysis comparing enteral N-acetylcysteine to intravenous acetylcysteine in the management of acute acetaminophen toxicity. Martello JL et al. Clin Toxicol 2010;48:79-83 • Si insuficiencia renal > 48 horas: hemodiálisis •  Si fallo hepático: transplante hepático

15. Ej.: 1.-No determinación plasmática Ingesta paracetamol:7.8 g ▪ 1ª dosis:150 mg/Kg/250 cc SG 5%/1 h 150 mg x 65 Kg = 9.750 mg 2.000 mg/10 mL  48.75 mL ▪2ª dosis:50 mg/Kg/500 cc SG 5%/4 h 50 mg x 65 Kg = 3.250 mg 2.000 mg/10 mL  16.5 mL 2.- Determinación/14 h*: 120 mg/mL 3.-3ª dosis 100 mg/Kg/1L SG 5%/16 h 100 mg x 65 Kg = 6.500 mg 2.000 mg/10 mL  32.5 mL

17. INTOXICACIÓN POR SALICILATOSÁCIDO ACETILSALICÍLICO Y DERIVADOS NO SI Dra. IGLESIAS

18.  Generalidades • Fármacos: ácido acetilsalicílico y sus derivados (acetilsalicilato de lisina, benorilato, eterilato, aloxaprina, salicilato sódico, trisilicato de colina, salsalato o diplosal, diflunisal, sulfasalacina, fosfosal y salicilamida) • Muchos de estos derivados no son AINES • - Frecuente en niños, adultos (tentativa autolítica) y ancianos (intoxicación crónica) •  Intoxicación aguda: > 6-10 g de salicilatos • - Toxicidad leve: ingesta < 150 mg/kg (dosis única) • - T. moderada: ingesta de 150-300 mg/kg en dosis única • - T.grave: > 300 mg/kg en dosis única • - T.potencialmente letal: > 500 mg/kg en dosis única • - Administracióncrónica: > 100 mg/kg/24 h ≥ 2 días

19.  Niveles plasmáticos intoxicación: > 40 mg/dL •  Intoxicaciones crónicas los niveles pueden ser inferiores • - El ácido acetil-salicílico es convertido en ácido salicílico que es absorbido por estómago e intestino delgado • - A dosis terapéuticas es metabolizado por el hígado • - Es eliminado en 2-3 h por vía renal • - 80-90% se unen albúmina plasmática • - Niveles plasmáticos terapéuticos medios: 10-30 mg/dL • - Ingestión crónica puede incrementar la vida media hasta 20 h •  Fisiopatología: alteraciones equilibrio hidroelectrolítico y EAB •  Mecanismo de toxicidad • - Acción sobre el centro respiratorio • - Desacoplamiento en la fosforilación oxidativa

20. 1.- Estimulación directa SNC • - A nivel centro respiratorio   FR hiperventilación central y alcalosis respiratoria  para compensar pH   excreción renal CO3H que se acompaña pérdida H2O, Na y K  deshidratación, hipoKy pérdida capacidad de tampón del plasma  acidosis metabólica • - La hiperventilación  hipocapnia  vasodilatación arterial periférica + deshidratación hipotensión e isquemia tisular ( producción ácido láctico y pirúvico) • 2.-  Producción calor ( Tª),  utilización glucosa (hipoglucemia),  flujo plasmático renal (acumulación ácidos inorgánicos), interferencias ciclo Krebs celular,  metabolismo lipídico y HC  acumulación ácidos orgánicos espacio extracelular  acidosis metabólica 

21. 3.- Antiagregante plaquetario,  fragilidad capilar y  factor VII ( TP) •  Manifestaciones clínicas •  Sospecha intoxicación x salicilatos alteración nivel conciencia, hiperventilación,  Tª, vómitos, alteración glucosa sanguínea, alteración EAB, tinnitus, SDRA o coma •  Intoxicación leve: náuseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal, tinnitus, vértigo, acúfenos y confusión mental con letargia •  Intoxicación moderada (100 mg/kg, aproximadamente una dosis única 6-7 g adulto): hiperventilación, letargia marcada, excitabilidad (tetania y parestesias), vómitos, sudoración intensa e hipertermia, taquicardia y arritmias (hipoK), hipotensión, sudoración intensa e hipertermia

22.  Intoxicación grave ( 150 mg/kg): convulsiones, papiledema, edema cerebral (coma)  signos de mal pronóstico, insuficiencia renal, shock cardiovascular y CID. Pueden aparecer HDA y SDRA (toxicidad directa) •  Alteraciones electrolíticas: hipo/hipernatremia, hipoK, hipoCa hipoglicemia y acidosis metabólica •  Evaluación y diagnóstico • - Alcalosis respiratoria (inicio) • - Acidosis metabólica con anión GAP elevado • D/D: cetoacidosis diabética, IR, sepsis y CH • - Alteración hepática y coagulación • - Insuficiencia renal y alteraciones hidroelectrolíticas • - SDRA • - Analítica: hemograma completo, perfil hepático con proteínas totales y pruebas coagulación, EAB, perfil renal (c/4h), calcio y análisis orina

23.  Concentración plasmática a las 6 h postingesta se valorará por el "Nomograma de Done” • No es válido antes de las 6 h de la ingesta • - Es útil en intoxicaciones agudas y únicas • - No es válido en intoxicaciones crónicas 

24. AETOX •  La salicilemia permite • ● Confirmar diagnóstico • - Niveles terapéuticos: 10-30 mg/dL • - Niveles tóxicos: > 40 mg/dL • ● Indicar necesidad depuración renal • - Alcalinización urinaria: > 50 mg/dL • ● Indicar necesidad depuración extrarrenal • - Hemodiálisis: > 80 mg/dL

25. Si conocemos la dosis ingerida: •  Tratamiento • - Aspirado y lavado gástrico y carbón activo en dosis única (25-50 g) hasta 6 h después porque AAS forma un bolo estómago • - Alcalinización urinaria a partir salicilemia > 50 mg/dL:250 mL bicarbonato sódico 1M + 500 mL glucosa 5% + 40 mEq de ClK en perfusión continua durante 6 h. Repetir si precisa. Añadir un bolus 20 mEq CO3HNa 1M si el pHU < 7,5. Control del pHU c/1-2 h. El objetivo es diuresis > 100 mL/hora • No dar nunca bicarbonato VO porque favorece absorción salicilatos • Contraindicada furosemida, porque puede deplecionar todavía más el agua y electrolitos y crear una situación de resistencia a la acción de las sustancias alcalinizantes (acidificación paradójica de la orina) • - Tratar: deshidratación, hipoK, hipoglicemia e hipoCa • - IBP vía EV mientras persista la salicilemia elevada • - Hipoprotrombinemia: vitamina K • - SDRA: VNI-BIPAP o VMET con PEEP • - Hemodiálisis:> 80 mg/dL o insuficiencia renal, cardiaca, coma, SDRA o acidosis intratable

26. INTOXICACIÓN POR AINES Dra. IGLESIAS

27.  Generalidades • - En España, el 42,7% intoxicaciones agudas son medicamentosas y 6,2% corresponden a AINES •  Complicaciones ingesta AINES • - SNC: vértigo, coma, convulsiones • - Gastrointestinal: náuseas, vómitos, dolor abdominal, HDA, perforación intestinal • - Hepático: hepatitis tóxica • - Renal: nefrotoxicidad inducida por AINES (1-5%): IRA y a veces síndrome nefrótico, trastornos electrolíticos y EAB • Factores de riesgo asociados: cronicidad consumo, susceptibilidad, individual, coexistencia enfermedades sistémicas (IC, DM e HTA) Waksman JC et al. Fármacos Antiinflamatorios no Esteroideos no Selectivos (no coxib) y Riesgo Cardiovascular: ¿Son Seguros?. Ann Pharmacother 2007;41:1163-73

28. IBUPROFENO  Generalidades: derivado ácido fenilpropiónico (ketoprofeno, naproxeno, dexketoprofeno, etc.)  Fisiopatología - Buena absorción por VO en las 2 primeras horas postingesta, biodisponibilidad 80%, unión a proteínas del 90% (“no candidato a hemodiálisis”). Semivida eliminación 2 h. Eliminación renal (+++) y biliar (+)  Dosis ibuprofeno/clínica - < 100-200 mg/Kg o < 3 g: asintomático, náuseas, vómitos, dolor abdominal, cefalea, tinitus y ataxia - 10 g o > 400 mg/Kg o menores si condiciones clínicas asociadas: depresión SNC, convulsiones, hipotensión, bradicardia/taquicardia, apnea, SDRA, hipotermia, acidosis metabólica, rabdomiolisis. Fracaso renal agudo y fallo hepático  Tratamiento: descontaminación digestiva y sintomático

29. GRACIAS

30.  BIBLIOGRAFÍA 1.- Dueñas A. Intoxicaciones agudas en medicina de urgencia y cuidados críticos. Ed. Masson, 1999. 2.- Lloret J et al.Protocolos terapéuticos de Urgencias. Hospital de la santa Creu i Sant Pau. 3ª edición. Springer-Yerlag Ibérica. 3.- Shannon BE et al. Envenenamiento e intoxicaciones. En Jenkins JL y Loscalzo J. Manual de medicina de urgencia. Diagnóstico y tratamiento. Masson-Little, Brown, 1996. 4.- Carey CH et al. Sobredosis. En: Manual Washington de terapéutica médica, 10ª edición, Salvat. 5.- Symposium Internacional de Toxicología Clínica. Mojacar, 30 de Noviembre y 1 de Diciembre del 2000. 6.- Kessler P et al. Tratamiento de las intoxicaciones. En: Castro C et al. Manual de Urgencias Médicas. Hospital 12 de Octubre, 1993. 7.- Sempere G et al. Manual de Diagnóstico y Tratamiento en Urgencias. Unidad de Urgencias. Hospital Dr. Peset. Valencia. Ed. Sanofi-Winthrop, S.A. 8.- Recasens M et al. 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