Napoli, lunedì 15 giugno 2009 GISD Gruppo Italiano di Studio di Dermatopatologia

1. Napoli, lunedì 15 giugno 2009 GISD Gruppo Italiano di Studio di Dermatopatologia Claudio Clemente Servizio di Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura San Pio X - Milano Istituto Clinico Sant’Ambrogio, Gruppo San Donato - Milano

2. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Nevi e neoplasie melanocitiche a cellule fusate

3. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Maturazione (“zoning”) Per maturazione si intende la progressiva differenziazione cellulare (melanociti/cellule neviche) che si evidenza con una evoluzione graduale lungo una direzione che va dalla giunzione dermo-epidermica al derma (superficiale e profondo).

4. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Maturazione e markes melanocitici • Perdita di immunoreattività verso la base: • HMB 45 • Ciclina D1 • PAA (pigmentation associated antigen) • TRP-1 • CEA • MPS-1 (metallopanstimulina 1) • ICAM-1 (Intercellulare adhesion molecule-1) • BCL2 • Marker senza evidenza di perdita di espressione • S-100 • MART 1 • MITF (Microphtalmia-associated transcription factor)

5. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Tipo A: cellule neviche, in prevalenza giunzionali, di forma ovoidale o fusiforme con nuclei rotondeggianti o ovoidali e piccolo nucleolo. Citoplasma ben evidente con prolungamenti dendritici e grossolani granuli di melanina . Tipo B: cellule neviche, dermiche, piccole, cuboidali, con nucleo rotondeggiante od ovoidale, scarso citoplasma senza evidenza di pigmento. Tipo C: cellule neviche, dermiche profonde, fusiformi, simili a fibroblasti.

6. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Estensione intraepiteliale pagetoide È caratterizzata da una proliferazione, spesso continua, di melanociti, isolati o a nidi, nell’epidermide sino agli strati più superficiali. La sua presenza è utile per la diagnosi di melanoma (spalla) ma la sua assenza non esclude il melanoma.

7. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Estensione intraepiteliale pagetoide • Nel 96% dei melanomi • Nel 80% dei nevi della vulva • Nel 61% dei nevi acrali • Nel 60% dei nevi persistenti (ricorrenti) • Nel 38% dei nevi di Spitz • Nel 20% dei nevi a cellule fusate Haupt HM, Stern JB. Am J Surg Pathol 19:792-7, 1995 • Nella maggior parte dei nevi dell’infanzia Kantor GR, Wheeland RG. Arch Dermatol 123:1371-4,1987

8. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Diagnosi differenziali(estensione intraepiteliale pagetoide) • Melanoma metastatico epidermotropo Abernethy JL, et al. Epidermotropic metastatic malignant melanoma simulating melanoma in situ. A report of 10 examples from two patients. Am J Surg Pathol. 1994;18(11):1140-9. • Malattia di Paget mammaria ed extramammaria Reed W, et al. Immunohistology is valuable in distinguishing between Paget's disease, Bowen's disease and superficial spreading malignant melanoma. Histopathology. 1990 Jun;16(6):583-8 • Carcinoma della mammella (primitivo e metastatico) Requena L, et al.Epidermotropically metastatic breast carcinomas. Rare histopathologic variants mimicking melanoma and Paget's disease. Am J Dermatopathol. 1996;18(4):385-95.Saitoh K, Saga K, Okazaki M, Maeda K. Pigmented primary carcinoma of the breast: a clinical mimic of malignant melanoma. Br J Dermatol. 1998 Aug;139(2):287-90. • Carcinoma spinocellulare (Bowen) pigmentato Williamson JD, Colome MI, Sahin A, Ayala AG, Medeiros LJ. Pagetoid bowen disease: a report of 2 cases that express cytokeratin 7. Arch Pathol Lab Med. 2000 Mar;124(3):427-30. • Carcinoma di Merkel pagetoide Hashimoto K, Lee MW, D'Annunzio DR, Balle MR, Narisawa Y. Pagetoid Merkel cell carcinoma: epidermal origin of the tumor. J Cutan Pathol. 1998 Nov;25(10):572-9

9. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Nevi comuni acquisiti

10. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Lentigo simplex (senile e solare) • Macula pigmentata piana, acquisita ma raramente anche congenita • 1-4 mm (genitali, mucose, palmo e pianta più grandi); colore bruno (da chiaro a scuro); forma rotondeggiante; bordi ben definiti; sede: ogni area cutanea • Fanciullezza o adolescenza • Manifestazioni di sindromi più complesse (S. LEOPARD, Peutz-Jeghers, LAMB, neurofibromatosi, NAME, lentigginosi centrofacciale, s. di Tay, s. di Sotos, ecc.) • DD: efelidi, nevi (lentiggini solari,senili, lentigo maligna) • Istopatologia: aumentato numero dei melanociti nello strato basale dell’epidermide, aumento della pigmentazione e allungamento degli sproni; assenza di nidi giunzionali.

11. Lentigo senile/solare

12. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Nevo giunzionale • Macula simmetrica, pochi mm (<8 mm), pigmentata quasi uniformemente • Tutte le età ma più frequente nei giovani • Presenza di nidi (teche) alla giunzione dermo epidermica (con o senza proliferazione lentigginosa associata) • Melanociti monomorfi; nidi distribuiti in modo uniforme e regolare (ripetitivo) all’apice di sproni spesso allungati

13. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Nevo giunzionale: varianti • “Jentigo” (nevo “incipiens”): lesione nevica giunzionale con cellularità e caratteri morfologici della lentigo simplex e con piccoli nidi giunzionali • Nevo giunzionale lentigginoso “atipico” degli anziani

14. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Nevo acquisito composto e dermico • E’ la lesione pigmentata più comune • Sede: tronco e radice degli arti • Da pochi mm a 1 cm; frequentemente < 6 mm • Di colorito bruno con varie tonalità; spesso più scuro al centro e più chiaro alla periferia • Di forma tondeggiante o ovale; simmetrico; bordi mal definiti • Istopatologia: proliferazione giunzionale e dermica con evidenza di maturazione.

15. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Nevo composto/dermico • Acquisito cupoliforme (Miescher); colorito dal bruno chiaro al colore della cute, isolato o in poche unità quasi esclusivamente del viso; più frequente nelle donne dopo la pubertà. • Acquisito peduncolato, papillomatoso (Unna); di consistenza molle, colorito bruno chiaro; localizzato al tronco e al collo; donne, dopo i 30 anni.

16. Associazione di due o più nevi, più frequentemente rappresentati da nevo comune (acquisito o congenito), nevo blu, nevo di Spitz e nevo displastico Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Nevo combinato Pulitzer DR, Martin PC, Cohen AP, Reed RJ. Histologic classification of the combined nevus. Analysis of the variable expression of melanocytic nevi. Am J Surg Pathol. 1991 Dec;15(12):1111-22

17. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Nevo persistente • Lesione pigmentata che insorge in sede di incompleta asportazione di un nevo • Può simulare clinicamente ed istologicamente un melanoma • Dimensione variabile, ma spesso di pochi mm; margini irregolari • Forma spesso asimmetrica; lesioni multiple • Istopatologia: proliferazione di melanociti con atipie e architettura lentigginosa in corrispondenza della cicatrice; residui di nevo in profondità.

18. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Nevo “attivato” Sotto l’influenza della luce solare o di altri fattori (PUVA, gravidanza, uso di ormoni, pazienti HIV positivi ed immunodepressi, ecc) i nevi possono diventare più scuri ed acquisire caratteri istopatologici che simulano un nevo displastico.

19. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Nevo alonato (in regressione)con alone ipocromico (Sutton) • Nevo acquisito o congenito circondato da un’area ipocromica o acromica, concentrica, uniforme • Frequenza varia tra 0.1-0.5% • Tronco, frequentemente multipli • Adolescenti e giovani adulti • Istopatologia: infiltrato linfoide “a banda” comprendente e sottostante al nevo; cellule neviche immature con citoplasma ampio eosinofilo e talora binucleate.

20. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Nevo alonatocon alone dermatitico (Meyerson) • Nevo melanocitico acquisito o congenito circondato da un area di dermatite vescicolosa, concentrica • Il colore proprio del nevo è modificato dal processo infiammatorio

21. Mihm Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Nevo della cute dei genitali • Più frequentemente vulva (grandi labbra, piccole labbra, clitoride, cute del pube) ma occasionalmente anche i genitali maschili • Lesioni piatte o rilevate, spesso intensamente pigmentate, di 6-10 mm di diametro • Difficoltà diagnostiche per la presenza di atipie focali, crescita irregolare e caratteri associati secondari ad una risposta locale (proliferazione linfocitaria e sclerosi) Clark WH Jr, Hood AF, Tucker MA, Jampel RM. Atypical melanocytic nevi of the genital type with a discussion of reciprocal parenchymal-stromal interactions in the biology of neoplasia. Hum Pathol. 1998 Jan;29(1 Suppl 1):S1-24.

22. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Nevo acrale lentigginoso • Lesioni maculari o lievemente rilevate di 3-6 mm, colorito scuro, uniforme (clinica) • Tutte le età; 3-6 mm di diametro • Istopatologia: proliferazione lentigginosa con melanociti giunzionali con atipie; diffusione simil pagetoide intraepiteliale nel centro della lesione; componente dermica matura. A.C. Clemente C, Zurrida et al. Acral-lentiginous naevus of plantar skin.Histopathology. 1995 Dec;27(6):549-55 Evans MJ, Gray ES, Blessing K. Histopathological features of acral melanocytic nevi in children: study of 21 cases. Pediatr Dev Pathol. 1998 Sep-Oct;1(5):388-92.

23. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Nevo acrale lentigginoso

24. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Nevo a cellule chiare, palloniformi

25. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Nevo con neurotizzazione • Prevalenza di cellule neviche di tipo C • Presenza di strutture tipo corpuscoli tattili (Wagner-Meissner), corpi di Verocay • Non è una vera e completa metaplasia in cellule di Schwann • Immunoistochimica: cellule di Schwann/cellule neviche (+/-) per Leu7, GFAP, fattore XIIIa • Pazienti con neurofibromatosi con nevi e neurofibromi

26. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Liponeuronevo

27. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Involuzione (invecchiamento) dei nevi

28. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Nevo elastosico

29. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Nevi congeniti • Nevo congenito comune • Nevo congenito gigante Il quadro istopatologico può essere indistinguibile dal nevo acquisito; le cellule neviche si estendono al derma reticolare e al sottocute, spesso lungo gli annessi.

30. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Nevo congenito comune e gigante • Nevi presenti alla nascita o che compaiono nel periodo perinatale (1%) • Nevi congeniti piccoli (sino a 1.5 cm) • Nevi congeniti intermedi (>1.5-20 cm) ma che possono con una escissione semplici • Nevi congeniti giganti (con dimensioni tali che richiedono interventi multipli per l’escissione

31. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Caratteri morfologici speciali dei nevi • Cellule plurinucleate • Pseudoinclusioni nucleari • Aspetto oncocitico e a cellule chiare • “Clefts” e spazi pseudovascolari • Pseudoinvasione vascolare • Cellule neviche nei linfonodi • Depositi di amiloide subepidermici o tra le cellule neviche • Fibre di elastina intorno alle cellule neviche

32. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano

33. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano • I noduli possono presenti nel derma superficiale o profondo • Noduli spesso ipercellulati con cellule epitelioidi, fusate o piccole, ben delimitati, scarsamente pigmentati • Vari gradi di atipia ma uniformi con reticolo ben rappresentato, mitosi rare o assenti (da verificare nella porzione periferica del nodulo) Noduli di proliferazione dermici in nevi congeniti de Vooght A, Vanwijck R, Gosseye S, Bayet B. Pseudo-tumoral proliferative nodule in a giant congenital naevus. Br J Plast Surg. 2003 Mar;56(2):164-7. Lowes MA, Norris D, Whitfeld M. Benign melanocytic proliferative nodule within a congenital naevus. Australas J Dermatol. 2000 May;41(2):109-11.

34. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Nodulo di proliferazione in nevo

35. Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano Nevi a cellule fusate • Nevo a cellule epitelioidi e fusate (nevo di Spitz) • Nevo pigmentato a cellule fusate (nevo di Reed)

36. C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico Sant’Ambrogio - Milano Nevo di Spitz classico: caratteri clinici • Incidenza: circa 1% dei nevi • Dell’infanzia ma anche nell’età adulta • Più frequente al volto di bambini e agli arti inferiori nelle donne • Recente insorgenza e rapida crescita • Papula cupoliforme o nodulo, di colore bruno-rosa o rossastro, diventa marrone alla diascopia, a superficie liscia o cheratosica; talora multiplo (raggruppato/agminato e disseminato)

37. C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico Sant’Ambrogio - Milano

38. C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico Sant’Ambrogio - Milano Nevo a cellule epitelioidi e fusate (Spitz) • Nevi di Spitz composti: 65% • Nevi di Spitz giunzionali: 10% • Nevi di Spitz dermici: 25% • osservati in particolare negli adulti

39. C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico Sant’Ambrogio - Milano Nevo di Spitz: caratteri istologici • Proliferazione dermo-epidermica ben circoscritta • Cono invertito con base nell’epidermide e apice nel derma reticolare • Grosse teche giunzionali separate da epidermide iperplastica da spazi vuoti • Fasci fusati verticali, “raining-down”

40. C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico Sant’Ambrogio - Milano Nevo di SPITZ Nidi giunzionali separati dall’epidermide (disadesione) ma con cellule coese tra di loro

41. C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico Sant’Ambrogio - Milano Nevo di Spitz • edema • teleangiectasie

42. C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico Sant’Ambrogio - Milano Parte alta della lesione Maturazione: riduzione delle dimensioni dei nidi e delle cellule dalla superficie alla base Parte bassa della lesione

44. C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico Sant’Ambrogio - Milano Epitelioidi Fusate Cellule bizzarre simil gangliari

45. Nevo a cellule epitelioidi e fusate (Spitz)

46. C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico Sant’Ambrogio - Milano Nevo di Spitz • Mitosi • presenti nel 20% dei casi • nelle aree superficiali e giunzionali • attenzione alle mitosi nelle aree marginali (cioè, entro 0.25 mm dal margine della lesione), fascia di proliferazione del nevo (McCarthy 1994) • molta attenzione ai casi con mitosi >5-6 per mm2

47. C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico Sant’Ambrogio - Milano Nevo di Spitzpseudo infiltrazione vascolare presente nel 14% dei nevi di Spitz dei bambini (Howatt and Variend, 1985); non vera invasione ma protrusione nel lume con rivestimento endoteliale.

48. C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico Sant’Ambrogio - Milano Nevo di Spitz: corpi di Kamino • Nel 60% di tutti i casi di Spitz • Corpi eosinofili jalini di 30-40 micron (PAS-D-positivi e tricromica-positivi) • Fasci di filamenti e di membrana basale che derivano sia dai cheratinociti o dalla membrana citosolica dei melanociti • La coalescenza, il numero e le dimensioni minori suggeriscono il melanoma (Weedon, 1984)

49. C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico Sant’Ambrogio - Milano Nevo di Spitz: diffusione pagetoide • Presente nella maggior parte dei casi di Spitz • prevalente nei bambini e nelle sedi acrali • prevalente nella porzione centrale del nevo • non si estende alle estremità laterali (spalla) al di là della componente a nidi giunzionali • aspetto a cellule singole o a nidi • può coinvolgere gli annessi, ghiandole eccrine e follicoli piliferi

50. C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico Sant’Ambrogio - Milano Varianti del nevo di Spitz • Tipo placca (Crowson AN, Magro CM, Mihm MC jr Wiley-Liss 2001) • Desmoplastico (Barr R Cancer 1980) • Ialinizzante (Suster S Am J Dermatopath 1994) • Plessiforme (Spatz A Am J Dermatopath 1999) • Combinato (Jin ZH J Dermatol 2000) • A cellule balloniformi (Borsa S Hautarzt. 1991) • Mixoide (Hoang MP J Cutan Pathol. 2003) • Angiomatoide (Diaz-Cascajo C Am J Dermatopath 2000) • Sinciziale • Acrale