610 likes | 1.34k Views
Anemie emolitiche Coombs negative SEU e PTT: due differenti espressioni cliniche della stessa patologia?. Marco Scudeletti Medicina Interna 1 ASL 4 chiavarese. Anemie emolitiche. > di: reticolociti, bilirubina indiretta, LDH, MCV < di aptoglobina. Test di Coombs. +. -.
E N D
Anemie emolitiche Coombs negative SEU e PTT: due differenti espressioni cliniche della stessa patologia? Marco Scudeletti Medicina Interna 1 ASL 4 chiavarese
Anemie emolitiche > di: reticolociti, bilirubina indiretta, LDH, MCV < di aptoglobina Test di Coombs + - Anemia emolitica autoimmune da Ab caldi o freddi idiopatica o secondaria a: Linfomi, LLC M. autoimmuni (LES) Farmaci Infezioni (EBV micoplasma) CID TMA EPN Sferocitosi G6PD Malaria ecc
E. Moschcowitz. Proc NY Pathol Soc 1924 Porpora trombotica Trombocitopenica (PTT) • Epidemiologia • 1/3 casi/x milione/anno • 80-90% idiopatica/acquisita; 10% ereditaria • picco 40-52 aa., M/F 3/2 • mortale nel 95% p. non trattati, 10% se diagnosi precoce e corretta terapia trombi piastrinici occludono le arteriole e i capillari Danno ischemico Emolisi intravascolare Consumo di piastrine Sintomi neurologici e/o renali piastrinopenia anemia
Lesioni cellule endoteliali Fisiopatologia Endotossine Farmaci ICC familiare Liberazione VWF (grandi multimeri) Mancata degradazione Multimeri (difetto metalloproteasi) Aggregazione piastrinica acquisito Formazione di microtrombi Anemia microangiopatica piastrinopeniaa Lesioni a SNC, Rene, muscoli, ecc.
ADAMTS 13 (disintegrina e metalloproteinasi con trombospondinamotif.13) • Legata alle c. endoteliali e regola la grandezza del vWF e ne previene il legame con PLT nella circolazione normale vWF (gp prodotta da c. endoteliali e megacariociti) • Deposito nei granuli alfa delle PLT • Secreta nel plasma e subendotelio dopo lesioni endoteliali • si lega a subendotelio FVIII e a GP1b /PLT (IIb.IIIa = adesione irreversibile) dove c’è danno endoteliale Dimeri di pro vWF ADAMST13 vWF cleavage Multimeri di v WF no cleavage Aggregazione piastrinica
Shear stress nella interazione vWF-piastrine piastrine vWF Aggregazione piastrinica endotelio Shear stress espone i siti di legame del vWF vWF si lega a subendotelio e a GP1b /PLT (IIb.IIIa = adesione irreversibile) ADAMTS13
Presentazione clinica • La diagnosi è clinica • ADAMTS13 non necessario per inizio • terapia • Forma classica • 5 segni (solo nel 5% dei casi) • Febbre • Porpora da trombocitopenia • Anemia emolitica microangiopatica • (schistociti) • Alterazioni neurologiche • Interess. renale (proteinuria e micro o macroematuria)
Espressività clinica • Forma acuta (talora fulminante) • Forma cronica (rara) • Forma ricorrente (molto comune) • Forma idiopatica • Forma secondaria ad altre condizioni
Oklaoma TTP-HUS registry (1995 – 2009)283 pazienti (JN George, Blood 2010)
TTP da farmaci2 meccanismi patogenetici Dose correlata Immunomediata Chinino (acqua tonica) ticlopidina e clopidogrel Ticlopidina: 1 caso ogni 1600-5000 pz. trattati • Chemioterapici: cisplatino, mitomicina, gemcitabina • Immunosoppressori / immunomodulatori: interferone, ciclosporina, tacrolimus, pentostatina • Altri: sulfonamidi , contraccettivi orali (progesterone)
TTP da malattie autoimmuni • LES (TTP indistinguibile da malattia di base) • PTI • S. Evans • S. ACA • SSP • M. Wegener • S. Sijogren • Bronchiolite obliterante • S. Hamman Rich • Vasculiti aspecifiche • PAN
Prevalenza deficit %ADAMTS13(PM Mannucci, F. Peyvandi 2007) • Prelievo prima della 1° PEX • % ADAMTS13 non serve per iniziare terapia e non identifica i responder • un deficit severo non è sempre conclusivo per la diagnosi • Nelle forme secondarie il deficit severo è più raro (0-20%) • Più utile per predire i relapse
Treatment of acute TTP Il trattamento standard include scambio di plasma di 30-60 ml/Kg di peso corporeo* Rock et al, .N. Engl. J. Med. 1991;325:393-97 * Sadler JE. Blood 2008;112(1):11-18
Terapia • Infondere plasma fino all’inizio della PEX • Trasfusione di piastrine: anche se il dogma è sfavorevole a usarle non ci sono stati eventi avversi • Corticosteroidi: prednisone 1 mg/Kg/die o metilprednisolone 1g/die/3gg • Se CTS controindicati o in aggiunta: • IVIG: 1g/Kg per 2-4 gg • Rituximab: 375 mg/mq/settimana x4 (sembra ridurre il rischio di relapse)(J Crawley MA ScullyHemathology 2013)
Plasma exchange (PEX) • Si può usare plasma fresco congelato • 1-2 litri /die per 7-9 giorni fino a RC • RC = normalizzazione n. PLT, LDH, Ht stabile • La frequenza dei PEX dopo la risposta è del tutto empirica
PEX: complicanze maggiori249 p.,Oklaoma TTP-HUS registry (1995 – 2009)
Criteri di risposta alla PEX • > piastrine: (2°-3° gg – 1 settimana) • risoluzione sintomi neurologici (1° segno) • < LDH • anemia: migliora più tardivamente • Insufficienza renale: ultima a rispondere
Decorso clinico Risposta alla PEX ADAMTS13 deficit non severo Variabile • TTP secondaria a farmaci o E. Coli: veloce remissione, rare recidive ADAMTS13 deficit severo Variabile • I p. con Ab anti-ADAMTS 13 ad alto titolo hanno > rischio di complicanze e di morte • Si può sospendere PEX dopo 2 gg consecutivi con numero di PLT normale • Cortisone: tapering classico (- 5 mg settimana)
Decorso clinico Forme refrattarie Riesacerbazione dopo sospensione della PEX Dopo 1 giorno da sospensione e fino a 15 gg Escludere infezione (es. da CVC) Riprendere terapia Indicato rituximab sia in riesacerbazione che in relapse di malattia a distanza • Pex 2 volte al giorno • Rituximab • Ciclofosfamide • Vincristina • Ciclosporina • splenectomia
Rituximab • Efficace in relapse e m. refrattaria • 375 mg/mq/settimana/4 settimane Usato precocemente in acuto è in grado di ridurre - n. di PEX - n. di relapse (Froissart et al., 2012) • Relapse: se accade è più tardiva (oltre 24 mesi) • P. in remissione: se ADAMTS13 < 10% - Rituximab 100 mg/mq oppure - oppure Rit. + micofenolato mofetile (MMF)
Outcome a lungo termine dopo risposta alla terapia • Ottenuta la remissione non è indicata una terapia di mantenimento • PLT: dopo 3-6 mesi si può sospendere il monitoraggio costante • Va comunque mantenuto un contatto con il p. e ripreso il monitoraggio quando vi sono sintomi di qualsiasi genere
Outcome a lungo terminerischio di relapse ADAMTS13 deficienza • Deficit severo: rischio del 41% entro7.5 anni, rischio > entro il 1° anno • Deficit non severo: rischio molto basso • Esito del relapse: può essere migliore rispetto al 1° episodio (prontezza della diagnosi!)
Outcome clinico ADAMTS13 e anti-ADAMTS13(PM Mannucci, F. Peyvandi 2007)
Sindrome Emolitico Uremica (SEU) • MicroangiopatiatromboticaC-mediatacon prevalenteinteressamentorenale • Insufficienzarenaleacuta • Emolisiintravascolaremassiva • Insufficienzadel microcircolo con interessamentomultiorgano: • Cervello (frequente) • Polmoni • Apparatocardiovascolare (ipertensione, cardiopatia)
La Sindrome Emolitico Uremica • 1955 - Gasser: "Necrosi bilaterale della corteccia renale in corso di anemia emolitica acuta“ • 1961 Griffiths e Irving: la SEU nell‘infanzia • 1965 Barnard e Kibel: relazionetrainfezione da E. Coli e SEU • 1983 Karmali et al: identificazionedella tossina di Shiga • 1997 Ault et al: identificazionedel deficit di fattore H e SEUa
Fisiopatologia Attivazioneanomala del C versus endotelio provocatada : - tossinabattericashigaE. coli157;H7 SEU tipica • deficit congenito di proteine di regolazione del C • Ab contro le proteine di regolazione del C SEU atipica
Conseguences of Chronic Uncontrolled Complement Activation Lectin Pathway Classical Pathway Alternative Pathway Proximal C3 + H2O Alwaisactive (chronic) Immune Complex ClearanceMicrobial Opsonization C3 Amplification Natural Inhibitors – C5 Terminal C5a • Potent Anaphylatoxin • Chemotaxis • Proinflammatory • Leukocyte/Monocyte Activation • Endothelial Activation • Prothrombotic C5b-9 Membrane Attack Complex • Cell Lysis • Proinflammatory • Platelet Activation • Leukocyte/Monocyte Activation • Endothelial Activation • Prothrombotic Cell Destruction Inflammation Thrombosis Anaphylaxis Inflammation Thrombosis
Chronic Uncontrolled Complement Activation Leads to Inflammation and Systemic Small Vessel Occlusion Modified from: Desch K et al. JASN. 2007;18:2457-60. Licht C et al. Blood. 2009;114:4538-4545. Noris M et al. NEJM. 2009; 361:1676-87. Stahl A, et al. Blood 2008;111:5307-15. Camous L et al. Blood. 2011;117:1340-9.
SEU tipica ed atipica SEU tipica SEU atipica Più rara (10%) No infezione di E.Coli Scatenata da stress (infezioni, chirurgia...) spesso nessun fattore è individuabile Elevata mortalità ESRD nel 50% dei casi Recidive frequenti • Più comune (90%) • Indotta dalla tossina di Shiga (Stx-) secreta da ceppi di E. Coli (0157:H7) • Preceduta da diarrea • Nella maggior parte dei casi recupero funzionale del rene • Non recidiva Noris, J Am SocNephrol, 2005
SEUa: epidemiologia • Incidenza: bambino < 5aa, 1-2 casi / milione/anno, 20% familiare • Registroitaliano: circa 500 casicensiti • Diagnosi non è legata all’identificazione di una mutazione genetica che non viene identificata nel 30 -50 % dei casi • DD: con SEU tipica (10 volte più frequente) con TTP (4 casi/milione/anno) Noris e Remuzzi, NEJM, 2009 361:1676-87
Diagnosi La causa è una mutazione genica di Cosa effettuare per diagnosi Dosaggio: C3 – C4 – FI – FH Screening mutazionale: CHF – CFI – CD46 - C3 – CFB – THBD – DGK Ab anti-FH • Regolatori del C: fattore H*, fattore I*, CD46, trombomodulina • Attivatori del C: C3, fattore B *sintesi epatica
SEUa: principali difetti genetici M. Noris, N Engl J Med 2009;361:1676-87
SEUa segni e sintomi d’esordio • Insufficienzarenaleacuta • Macroematuria • Febbre • > creatinina e azotemia • Anemia acuta • Debolezza, malessere • Altri • Piastrinopeniada consumo • Ipocomplementemia • > PCR McCrae, K., Sadler, J., Cines, D. (2005). R. Hoffman, Hematology Basic Principles and Practice (4th Edition). Chpt 132, pp2287-2304.
Approcci terapeutici per la SEUa Breve termine Lungo termine PEX Immunosoppressori(pazienti con autoanticorpi) Dialisi Nefrectomia Trapiantorenale(MCP, anti-FH) Trapianto di rene e fegato(FH, FI, FB) • Infusione di plasma • Dialisi • Anti-ipertensivi • Steroidi • IVIG • Anticoagulanti
Risultati terapeutici Positivi Negativi 10-20 % ESRD o morte 30-60 % dei pz progredisce a ESRD entro 1 anno Evoluzione progressiva documentata alla biopsia renale Mortalità a 5 anni > 25 % • PEX induce remissione in: • FH: 60% • Anti FH: 75% • FI, FB, C3 40% • MCP: 0%
EculizumabMoAb anti-C5 umanizzato Anafilatossina Chemiotassi ECULIZUMAB Cellula Complesso terminale del complemento TCC Complesso di attacco alla membrana MAC
_____ _______ __ _________ __ _ _______ ________ __ _____ ______ Safety & Efficacy of Eculizumab in aHUS Patients Resistant to Plasma Therapy: Analysis from a Phase II Trial Study Design (Am. Society of Nephrology October 20, 2010) • Prospective, controlled, single arm study • Adult/adolescent aHUS patients with evidence of ongoing TMA despite PEX • schedule ensures immediate and sustained complete complement inhibition • 15/17 patients treated with eculizumab through 26 weeks at analysis
Primary Endpoint: Change in Platelet Count Eculizumab Infusion Mean Change From Baseline: 96 ± 21 x109/L (p <0.0001 ) platelet normalization 77% (13/17 p.)
Results Earlier treatment with Eculizumab was associated with: • optimal outcomes (12 weeks PLT stable or increased and no PEX or dialysis) • significant improvement of eGFR 65% (1 year, p=0.03) • significant improvement in proteinuria from baseline (1 year, p=0.03)
Eculizumab in aHUS Patients • 2011 indicazione nella SEUa (FDA, EMA, SSN 648, NICE 2014?) p. resistenti a PEX o in PEX cronica per mantenere la remissione p. in dialisi con prospettiva di trapianto • Inizio precoce = > chance di recupero funzione renale • Durata della terapia: indefinita • Stop: dopo 4 mesi nei p. in dialisi o mutazione CD46 • Rischi: infezione meningococcica (vaccino tetravalente + eritrocina o penicillina a lungo termine per strain gruppo B)
Diagnosi differenziale • Segni clinici e sintomi non permettono di differenziare le varie cause della TMA sistemica • SEUa e PTT non possono essere differenziate sulla base delle complicanze renali vs neurologiche • 48% la SEUa si manifesta con disfunzioni neurologiche • 47% la PTT si presenta con insufficienza renale • SEUa e STEC-SEU non possono essere differenziate in base alla presenza di diarrea • 20-30% dei casi di SEUa si presenta con diarrea • 25% dei pz con diagnosi di STEC-SEU presenta una sottostante mutazione genetica