Frederico Thadeu A. F. Campos Hospital Madre Teresa Hospital Júlia Kubitschek

1. II Curso Nacional de Circulação Pulmonar Hipertensão Pulmonar Tromboembólica Crônica não cirúrgica São Paulo - SP 25 e 26 junho 2009 Frederico Thadeu A. F. Campos Hospital Madre Teresa Hospital Júlia Kubitschek

2. Classificação Diagnóstica da Hipertensão Arterial Pulmonar 3 - HP devido a doença pulmonar / hipoxemia • DPOC • Doença pulmonar intersticial • Outras doenças pulmonares • Distúrbio respiratório do sono • Anormalidades do desenvolvimento • Exposição crônica a grandes altitudes 1 - Hipertensão arterial pulmonar • HAP idiopática • HAP hereditária • BMPR2 • ALK1 • Desconhecido • Induzido por droga e toxina • Associada a: . Doença do tce conjuntivo . HIV . Hipertensão porta . Shunts pulmonar sistêmico . Esquistossomose . Anemia hemolítica crônica • HP persistente recém-nascido 1’ – Doença pulmonar venooclusiva (DPV) e/ou Hemangiomatose capilar pulmonar (HCP) 4 – HP doença embólica ou trombótica crônica • 5 – HP com mecanismo multifatorial ou não esclarecido • Desordens hematológicas: doença mieloproliferativa, esplenectomia. • Desordens sistêmicas: vasculites, sarcoidose, histiocitose-x, LLM, neurofribromatose. • Desordens metabólicas: doença de depósito glicogênico, doença de Gaucher, desordens tireoidianas. • Doenças cardíacas congênitas não relacionadas a shunts sistêmico pulmonar • Outros: obstrução tumoral, mediastinite fibrosante, insuficiência renal crônica em diálise, outras. 2 – HP devido a doença cardíaca esquerda • Disfunção sistólica • Disfunção diastólica • Doença valvular 4th World Symposium on Pulmonary Arterial Hypertension. JACC 2009

3. Classificação Cirúrgica da Hipertensão Pulmonar Tromboembólica Crônica

4. Incidence of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension after Pulmonary Embolism Vittorio Pengo, M.D., Anthonie W.A. Lensing, M.D., Martin H. Prins, M.D., Antonio Marchiori, M.D., Bruce L. Davidson, M.D., M.P.H., Francesca Tiozzo, M.D., Paolo Albanese, M.D., Alessandra Biasiolo, D.Sci., Cinzia Pegoraro, M.D., Sabino Iliceto, M.D., Paolo Prandoni, M.D., for the Thromboembolic Pulmonary Hypertension Study Group 0.04 3.8% at 2 yr 0.03 3.1% at 1 yr 0.02 Cumulative incidence of CTEPH 0.01 1.0% at 6 mo 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Years N Engl J Med 2004; 350: 2257–64

5. Incidence of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension after Pulmonary Embolism Fatores de risco para HPTEC • Embolia pulmonar prévia. • Paciente jovem. • Extenso defeito de perfusão. • Embolia pulmonar primária. N Engl J Med 2004; 350: 2257–64

6. Hipertensão Arterial Pulmonar Incidência • 17 centros universitários na França (2002 – 2003) • 674 pacientes adultos 18-85 anos (m = 50 anos) • 15 casos / milhão adultos (sobrevida 88% - 1 ano)2,4 casos / milhão adultos / ano • Freqüência (%) Idiopática 39,2 DTC 15,3 CC 11,3 H.porta 10,4 Anorexígeno 9,5 HIV 6,4 Familial 3,9 Humbert M. et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023-30

7. Casuística de dois centros de referência em Hipertensão Pulmonar de Minas Gerais • 02 hospitais MG (Julho/2004 – Agosto/2008) • 93 pacientes 11 - 93 anos Freqüência nº pacientes (%) Idiopática 41 (44,0) TEP 17 (18,3)Esquistossomose 14 (15,0) CC 10 (10,8) DTC 08 (8,7) Miscelânia 02 (2,1) H.porta 01 (1,1) • 02 hospitais MG (Julho/2004 – Agosto/2007) • 66 pacientes 11 - 76 anos Freqüência nº pacientes (%) Idiopática 32 (48,5)Esquistossomose 11 (16,7) TEP 07 (10,6) CC 07 (10,6) DTC 06 (10,0) Miscelânia 02 (3,0) H.porta 01 (1,5)

8. Endarterectomia Pulmonar

9. Endarterectomia Pulmonar

19. Doença microvascular Injúria vascular . Disfunção endotelial  síntese oxido nítrico  produção prostaciclina  produção de tromboxano  Produção de endotelina . Disfunção musculatura lisa vascular Defeito no canal de potássio . Hipertrofia da musculatura lisa . Proliferação da íntima Mecanismo da doença microvascular. 1) Obstrução das “pequenas” artérias sub-segmentares elásticas. 2) Clássica arteriopatia pulmonar das pequenas artérias pulmonares musculares e arteríolas distais em vasos não obstruídos. 3) Arteriopatia pulmonar das pequenas arteríolas musculares e arteríolas distais em vasos obstruídos total ou parcialmente.

20. Quando a terapia medicamentosa para TEPC é apropriada? • Quando a TEA não é conveniente devido a significativa doença tromboembólica distal. • É a “ponte terapêutica” para a TEA no paciente que é considerado de “alto risco” devido a grave comprometimento hemodinâmico. • No paciente com HP persistente ou residual após TEA. • Quando a cirurgia é contra-indicada devido a co-morbidades significativas que aumentam o risco de mortalidade pós-operatória.

21. Pacientes de alto risco para tromboendoarterectomia pulmonar. • Classe funcional IV OMS. • PAPm ≥ 50 mmHg. • Índice Cardíaco ≤ 2.0 L.min.m-2. • Resistência Vascular Pulmonar ≥ 1.000 dyn.s.cm-5.

22. Pacientes de alto risco para Endarterectomia Pulmonar 25 20 15 Mortalidade % 10 5 0 600-900 900-1200 1200-1500 1500-2000 <600 Preoperative pulmonary vascular resistancedyn•s•cm-5)

23. Paciente com hipertensão pulmonar de causa indeterminada ou hipertensão pulmonar com história de embolia pulmonar Cintilografia Ventilação-Perfusão Scan perfusão normal Indeterminada ou múltiplos defeitos de perfusão Exclui HPTEC Novas imagens incluindo angio. CT, angio RM, angio. Pulmonar mostrando evidências de HPTEC Discussão multidiciplinar entre pneumologistas, radiologistas e cirurgiões sobre opções terapêuticas Circulation. 2006;113:2011-20

24. Diagnóstico de HPTEC com limitação funcional e/ou sinais de disfunção cardíaca direita Anticoagulação Acesso cirúrgico ao trombo em artéria pulmonar central Estimativa de redução da RVP > 50% Doença micro-vascular avançada RVP desproporcionalmente elevada Redução estimada da RVP < 50% Graves co-morbidades impedindo a cirurgia Graves co-morbidades impedindo a cirurgia Não Sim Sim Não Considerar transplante de pulmão Considerar EAP Considerar terapia medicamentosa Hipertensão pulmonar persistente sintomática Hipertensão pulmonar persistente sintomática Circulation. 2006;113:2011-20

25. The efficacy of bosentan in inoperablechronic thromboembolic pulmonaryhypertension: a 1-year follow-up study Eur Respir J 2006; 28: 138–143 • 47 pacientes HPTEC (doença distal ou pós-EAP) submetidos a tratamento com bosentana foram acompanhados por 1 ano • Todos pacientes receberam anticoagulante oral por mais de 3 meses • Três centros europeus (Fevereiro 2002 - Agosto 2004) • Objetivos primários: TC6M e classe funcional da OMS • Objetivo secundário: avaliação hemodinâmica • Monitorização de eventos adverso sérios

26. Baseline demographic characteristics of patients included Characteristics Mean age yrs 59.5 (27 - 82) Female/male 27 / 20 Previous PEA 8 (17) WHO Class II/III/IV 10 / 32 / 5 6MWT m 291 + 116 mPAP mmHg 51 + 11.3 TPR dyn.s.cm-5 1122 + 398 CI L.min-1.m-2 2.1 + 0.5 Long-term oxygen therapy 11 (23) Diuretic therapy 30 (64) Anticoagulation 47 (100) Data are presented as mean (range), n, n (%) or mean + SD, unless otherwise indicated. PEA: pulmonary endarterectomy; WHO: World Health Organization; 6MWT: 6-min walk test; mPAP: mean pulmonary artery pressure; TPR: total pulmonary resistance; CI: cardiac index. Hughes R. J. Eur Respir J 2006; 28: 138–143

27. Paired 6-min walk test (6MWT)# and haemodynamic data¶ following 1 yr (13.6 + 2.1 months) of bosentan treatment Baseline + SEM 1 yr + SEM p-value 6MWT m 312 + 17 364 + 18 0.001 Borg score 3.9 + 0.3 3.6 + 0.3 0.24 mRAP mmHg 10 + 1 8 + 1 0.24 mPAP mmHg 50 + 2 49 + 2 0.45 CI L.min-1.m-2 2.1 + 0.1 2.3 + 0.1 0.004 TPR dyn.s.cm-5 1107 + 63 969 + 62 0.003 PVR dyn.s.cm-5+916+77 841+81 0.171 SV, O2 % 60 + 2 62 + 1 0.147 Data are presented as mean + SEM. mRAP: mean right atrial pressure; mPAP: mean peripheral artery pressure; CI: cardiac index; TPR: total pulmonary resistance; PVR: pulmonary vascular resistance; SV, O2: mixed venous oxygen saturation. #: n = 45; ¶: n = 28; +: n = 18. Hughes R. J. Eur Respir J 2006; 28: 138–143

28. 140 120 100 80 Change in 6MWT m 60 40 20 0 1 yr Baseline 4 months Time Change in 6-min walk distance at baseline and following 4 months and 1 yr (13.6 + 2.1 months) of bosentan therapy (n = 45). Data are presented as mean + SEM. 6MWT: 6-min walk test. ........: nonoperated patients; ––––: post-pulmonary endarterectomy patients. Hughes R. J. Eur Respir J 2006; 28: 138–143

29. Paired 6-min walk test (6MWT)# and haemodynamic data¶ following 1 yr (13.6 + 2.1 months) of bosentan treatment Baseline + SEM 1 yr + SEM p-value 6MWT m 312 + 17 364 + 18 0.001 Borg score 3.9 + 0.3 3.6 + 0.3 0.24 mRAP mmHg 10 + 1 8 + 1 0.24 mPAP mmHg 50 + 2 49 + 2 0.45 CI L.min-1.m-2 2.1 + 0.1 2.3 + 0.1 0.004 TPR dyn.s.cm-5 1107 + 63 969 + 62 0.003 PVR dyn.s.cm-5+916+77 841+81 0.171 SV, O2 % 60 + 2 62 + 1 0.147 Data are presented as mean + SEM. mRAP: mean right atrial pressure; mPAP: mean peripheral artery pressure; CI: cardiac index; TPR: total pulmonary resistance; PVR: pulmonary vascular resistance; SV, O2: mixed venous oxygen saturation. #: n = 45; ¶: n = 28; +: n = 18. Hughes R. J. Eur Respir J 2006; 28: 138–143

30. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 N = 18 Cumulative survival Time since starting bosentan yrs Long-term survival for patients commenced on bosentan therapy as first-line therapy for inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Hughes R. J. Eur Respir J 2006; 28: 138–143

31. Long-term treatment with sildenafil inchronic thromboembolic pulmonaryhypertension Reichenberger F. Eur Respir J 2007; 30: 922–927 • Estudo aberto não controlado, 104 pacientes HPTEC não cirúrgicos (2002-2005) • Classe funcional OMS II-IV, TC6M < 450 m • Sildenafil 50 mg TID • Masc. = 45 / Fem. = 59 • Todos receberam anticoagulante oral por mais de 6 meses • Após 3 e 12 meses os pacientes foram reavaliados com relação ao estado clínico, TC6M e eventos adversos

32. Baseline characteristics and 3-month follow-up in 104 patients with inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension Baseline 3 months p-value 6MWD m 310 + 11 361 + 15 0.0001 Ppa mmHg 47 + 1 46 + 2 0.1 CI L.min-1 .m-2 2.1+0.1 2.4 + 0.1 0.006 PVR dyn.s.cm-5 863 + 38 759 + 62 0.0002 Data are presented as mean +SEM. 6MWD: 6-min walking distance; Ppa: mean pulmonary arterial pressure; CI: cardiac index; PVR: pulmonary vascularresistance. Reichenberger F. Eur Respir J 2007; 30: 922–927

33. Fig 1 450 ¶ 400 # 6-min walking distance (6MWD) at baseline (0 months; start of sildenafil therapy) and after 3 and 12 months of follow-up in the whole study group, including seven patients on sildenafil and inhaled iloprost combination therapy at 12 months. Data are presented as mean + SEM. #: p 50.0001; ¶ : p 50.00005 versus baseline. 350 6MWD m 300 250 200 0 3 6 9 12 Time months Reichenberger F. Eur Respir J 2007; 30: 922–927

34. Acute haemodynamic changes in response to sildenafil # Major acute Minor acute effect group effect group Subjects m 35 32  Ppa% 23 + 1 13 + 2  PVR % 34 + 1 12 + 2 Data are presented as mean + SEM, unless otherwise stated. Classification of the acute response was according to the degree of reduction in pulmonary vascular resistance (PVR; cut-off 27%). : change; Ppa: mean pulmonary arterial pressure. #: in a subset of 67 patients. Reichenberger F. Eur Respir J 2007; 30: 922–927

35. Long-term changes on sildenafil therapy by acute sildenafil response# Baseline 3 months p-value Major acute effect group ¶ WHO class II/III/IV n 2/30/3 3/31/1 6MWD m 310 + 18 358 + 26 0.005 pa mmHg 47 + 2 42 + 3 0.05 CI L.min-1 .m-2 2.0 + 0.1 2.5 + 0.2 0.001 PVR dyn.s.cm-5 916 + 66 632 + 112 0.002 Minor acute effect group+ WHO class II/III/IV n 1/25/6 2/30/0 6MWD m 301 + 21 379 + 26 0.02 Ppa mmHg 46 + 2 43 + 2 0.4 CI L.min-1.m-2 2.3 + 0.1 2.7 + 0.2 0.005 PVR dyn.s.cm-5 770 + 61 624 + 82 0.03 Data are presented as mean + SEM, unless otherwise stated. WHO: World Health Organization; 6MWD: 6-min walking distance; Ppa: mean pulmonary arterialpressure; CI: cardiac index; PVR: pulmonary vascular resistance. #: in a subset of 67 patients; ¶: n = 35; +: n = 32. Reichenberger F. Eur Respir J 2007; 30: 922–927

36. 450 # # 400 Development of 6-min walking distance (6MWD) in 67 patients stratified by major (> 27% reduction in pulmonary vascular resistance (PVR); ) or minor (< 27% reduction in PVR; ) acute haemodynamic response to sildenafil at baseline (0 months; start of sildenafil therapy). Data are presented as mean + SEM. #: nonsignificant. 350 # 6MWD m 300 250 200 12 0 3 6 9 Time months Reichenberger F. Eur Respir J 2007; 30: 922–927

37. Long-term Use of Sildenafil in Inoperable Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Suntharalingam J. Chest 2008; 134; 229 - 236 • Estudo piloto • 19 pac. HPTEC (Agosto 2004 - Agosto 2007) • Objetivo primário: TC6M • Objetivos secundários: Classe funcional OMS Avaliação hemodinâmica QQV (CAMPHOR) NT pro-BNP • Sildenafil 40 mg TID/Placebo 12 semanas • Após estudo aberto com uso de sildenafila 40 mg TID por 12 meses

38. Delineamento Recruintment21 subjects recruited 2 subjects failed to fulfilhemodynamic inclusion criteria Baseline assessment19 subjects randomized 10 randomized to placebo 9 randomizedto sildenafil 1 subjects withdrawn due to adverse drug reaction 12 week assessment18 subjects underwent 12 week assessment 19 subjects analyzed (ITT analysis) 18 subjects transferred to open label medication 1 died 12 month assessment 18 subjects analyzed Suntharalingam J. Chest 2008; 134; 229 - 236

39. Baseline Demographics* Variables Sildenafil Placebo P (n = 9) (n = 10) Value Age, yr 49.9 (13.1) 60.0 (14.4) 0.131 Female gender 78 30 0.405 Body mass index, kg/m2 27.7 (5.0) 29.8 (6.1) 0.454 PEA 22 70 0.037 WHO functional class, No. 0.04 II 3 8 III 6 2 6MWD, m 331.4 (50.3) 347.1 (66.2) 0.573 Borg dyspnea index 4.3 (3.0) 3.9 (2.6) 0.744 FEV1, % predicted 81.7 (17.4) 78.0 (19.7) 0.674 FVC, % predicted 87.8 (11.7) 95.8 (23.8) 0.360 TLCO, % predicted 66.0 (11.1) 69.7 (11.7) 0.505 CAMPHOR, symptoms 12.8 (4.6) 6.7 (4.9) 0.013 CAMPHOR, activity 13.4 (6.7) 8.0 (4.0) 0.044 CAMPHOR, QOL 11.1 (5.9) 4.3 (4.0) 0.009 NT-proBNP, pg/mL 1,301 (1,393) 788 (842) 0.338 Heart rate, beats/min 86 (16) 80 (10) 0.375 Mean systemic arterial pressure, mm Hg 103 (17) 97 (16) 0.454 Right atrial pressure, mm Hg 7.4 (3.4) 6.9 (4.3) 0.766 mPAP, mm Hg 45.8 (8.0) 42.7 (10.1) 0.474 Cardiac index, L/min/m2 2.2 (0.6) 2.2 (0.4) 0.959 PAOP, mm Hg 9.8 (4.2) 10.6 (2.6) 0.610 PVR, dyne/s/cm5 814 (385) 654 (342) 0.350 *Data are presented as mean (SE) or % unless otherwise indicated. TLCO = diffusing capacity. Suntharalingam J. Chest 2008; 134; 229 - 236

40. Tab 2 - Outcome Measures at 12 Weeks* Change From Baseline Difference Between Treatments Sildenafil Placebo Difference Variables (n 9) (n 10) (95% CI) p Value Change in WHO class 0.025 Improved more than one class 4 0 Deteriorated less than one class 0 2 6MWD, m 17.9 (33.9) 0.4 (49.1) 17.5 ( -23.9 to 58.8) 0.385 Borg dyspnea index -0.7 (1.4) 0.2 (1.7) -0.9 ( -2.4 to 0.6) 0.219 CAMPHOR, symptoms -2.2 (4.6) -0.1 (3.3) -2.1 ( -5.9 to 1.7) 0.258 CAMPHOR, activity -2.6 (2.3)† -1.4 (3.4) -1.2 ( -4.0 to 1.7) 0.407 CAMPHOR, QOL -1.8 (6.7) -0.2 (3.8) -1.6 ( -6.8 to 1.7) 0.529 NT-proBNP, pg/mL -355 (648) -77 (130) -278 ( -779 to -223) 0.240 Right atrial pressure, mm Hg -0.1 (5.1) -0.8 (5.5) -0.9 ( -6.1 to 4.2) 0.713 mPAP, mm Hg -5.8 (6.5)‡ 0.4 (6.4) -6.2 ( -12.4 to 0.1) 0.052 Cardiac index, L/min/m2 -0.1 (0.5) -0.1 (0.4) 0.0 ( -0.4 to 0.4) 0.994 PAOP, mm Hg 0.1 (3.4) -0.4 (3.2) 0.5 ( -2.7 to 3.7) 0.742 PVR, dyne/s/cm5 -179 (245) 18 (76) -197 ( -389 to -6) 0.044 *Data are presented as mean (SE) or %. †p = 0.008 compared with baseline. ‡p = 0.026 compared with baseline. Suntharalingam J. Chest 2008; 134; 229 - 236

41. Tab 3 - Outcome Measures at Baseline and at 12 Months (n = 17)* Difference Variables Baseline 12 mo (95% CI) p Value WHO functional class, No. II 9 14 0.13 III 8 3 6MWD, m 337 (60) 373 (94) 36 (8 to 64) 0.014 Borg dyspnea index 4.1 (2.7) 3.6 (2.2) -0.5 (- 2.0 to 0.9) 0.449 CAMPHOR, symptoms 9.0 (5.4) 6.4 (5.7) -2.6 (-4.7 to -0.5) 0.019 CAMPHOR, activity 10.6 (6.3) 7.3 (4.6) -3.3 (-6.0 to -0.6) 0.02 CAMPHOR, QOL 6.7 (5.4) 5.5 (6.0) -1.2 (-3.4 to 1.0) 0.268 NT-proBNP, pg/mL 1,000 (1,168) 811 (1,095) -189 (-307 to -72) 0.004 Right atrial pressure, mm Hg 7.3 (3.9) 8.9 (3.3) 1.6 (-0.2 to 3.5) 0.078 mPAP, mm Hg 44.2 (9.6) 42 (10.2) -2.2 (-5.8 to 1.4) 0.224 Cardiac index, L/min/m2 2.2 (0.5) 2.4 (0.5) 0.2 (0.02 to 0.4) 0.03 PAOP, mm Hg 10.6 (3.4) 11.7 (3.8) 1.1 (-0.4 to 2.6) 0.141 PVR, dyne/s/cm5 722 (383) 573 (330) -149 (-228 to -71) 0.001 *Data are presented as mean (SE) unless otherwise indicated. Suntharalingam J. Chest 2008; 134; 229 - 236

42. Bosentan for Treatment of InoperableChronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pulmonary hypertension), a Randomized, Placebo-Controlled Trial J Am Coll Cardiol 2008;52:2127-34 • Avaliar o efeito do tratamento com Bosentana na hemodinâmica e capacidade de exercício em pacientes com HPTEC. • Estudo duplo cego, randomizado, placebo controlado em pacientes com HPTEC inoperável ou com hipertensão pulmonar persistente após TEA. • 157 pacientes avaliados sendo 80 grupo placebo e 77 grupo Bosentana. • Objetivos co-primários independentes: mudança na RVP e TC6M em relação ao basal. • Objetivos secundários: mudança na classe funcional da OMS e outros parâmetros hemodinâmicos em relação ao basal.

43. J Am Coll Cardiol 2008;52:2127-34 Patients enrolledn = 157 Randomizedand treated Palcebon = 80 Bosentann = 77 71 included in PVR analysis 73 inclused in 6MWD analysis 66 included in PVR analysis 67 inclused in 6MWD analysis N = 5(4 due to AE,1 due to death) N = 3(2 due to AE,1 due to death) Prematurediscontinuation n = 75 n = 74 Completed week 16 A total of 157 patients were enrolled; 77 patients were randomized to bosentan and 80 were randomized to placebo. AE = adverse event; PVR = pulmonary vascular resistance; 6MWD = 6-min walk distance

44. Bosentan for Treatment of InoperableChronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pulmonary hypertension), a Randomized, Placebo-Controlled Trial J Am Coll Cardiol 2008;52:2127-34

45. p < 0.0001 250 200 150 Percentage of baseline PVR at week 16 (geometric mean) 100 50 0 Placebo (n = 71) Bosentan (n = 66) Percentage of baseline PVR at week 16 J Am Coll Cardiol 2008;52:2127-34

46. Effect of Bosentan on WHO FC at Weeks 16 100 90 80 70 60 Patients % 50 40 30 20 10 0 Baseline Baseline 16 weeks 16 weeks WHO FC I WHO FC II WHO FC III WHO FC IV World Health Organization (WHO) functional class (FC) improved in more patients and worsened in fewer patients who received bosentan compared with that seen in subjects who received placebo, the treatment effect of bosentan on WHO FC was not statistically significant. J Am Coll Cardiol 2008;52:2127-34

47. Placebo-Corrected treatment change in NT-proBNP from baseline to week 16 600 400 Bosentan(n = 72) 200 Placebo(n = 76) Mean (+ SE) change inNT-proBNP (ng/l) 0 -200 -400 J Am Coll Cardiol 2008;52:2127-34 Compared with baseline, a decrease in N-terminal pro-brain natrituretic peptide (NT-proBNP) concentration was observed in the bosentan group and na increase was observed in the placebo group ( p=0.0034, Wllcoxon test). Treatment effect – 622 ng / l (95% com??dence intervel: -1.018 to -225). Mean baseline values: placebo = 1.405 ng/l: bosentan = 1.481 ng/l. normal values of central laboratory: < 125 ng / l

48. Placebo-Corrected treatment effect of bosentan in hemodynamic secondy end points, All-randomized analysis set Mean Treatment Effect p VakueEnd Point Placebo, n Bosentan, n (95% CI) (Wllcoxon Test) TPR (dyn•s•cm-5) 75 75 - 193 (- 283 to – 104) < 0.0001 Cardiac index (l•min-1•m-2) 76 75 + 0.3 (0.14 to 0.46) 0.0007 mRAP (mmHg) 76 76 -0.8 (-2.6 to 1.0) 0.6277 mPAP (mmHg) 76 76 -2.5 (-5.0 to 0.0) 0.0652 SVo2 (%) 73 66 +1.2 (-1.8 to 4.3) 0.3135 J Am Coll Cardiol 2008;52:2127-34

49. Conclusões • No momento não existe nenhuma droga, aprovada pelas agências reguladoras, para o tratamento clínico do HPTEC. • Todos os esforços devem ser feitos para a realização da endarterectomia pulmonar, que é uma opção curativa, para os portadores de HPTEC. • Estudos abertos, estudos piloto duplo-cego placebo controlado ou estudo duplo cego randomizado placebo controlado tem demonstrado resultados conflitantes no tratamento deste sub-grupo de pacientes. • Em casos selecionados a Sildenafila e a Bosentana podem ser opções terapêutica para estes pacientes.

50. Obrigado fredtcampos@gmail.com