Mechanizm działania leków psychotropowych

1. Anna Agnieszka Tomczak Mechanizm działania leków psychotropowych

2. Klasyfikacja leków psychotropowych:1.   Leki przeciwpsychotyczne (neuroleptyki)2.   Leki przeciwdepresyjne3.   Leki przeciwlękowe (anksjolityczne)4.   Leki pobudzające (psychostymulujące)5.   Leki nootropowe, prokognitywne (geriatryczne)6.   Leki nasenne (hipnotyczne)7.   Leki tymoprofilaktyczne (sole litu, karbamazepina, pochodne kwasu walproinowego)8.   Leki przeciwparkinsonowskie9.   Inne leki psychotropowe (disulfiram =Anticol, chlormetiazol = Heminevrin)10. Środki psychozotwórcze, psychodysleptyczne lubhalucynogenne.Działnie syndromolityczne mają jedynie dwie pierwsze grypy w powyższym zestawieniu.

3. Neuroleptykami nazywa się tradycyjnie leki, które wpływają swoiście na objawy psychotyczne, usuwając zespoły przebiegające z omamami i urojeniami (działanie przeciwwytwórcze, syndromologiczne).Nazwę neuroleptyki wprowadzili w 1955 roku Delay i Deniker dla środków charakteryzujących się tym, że:1.   Działają zobojętniająco bez skutku narkotycznego;2.   Wpływają na sferę napędu psychoruchowego, najczęściej uspokajająco w stanach podniecenia, ale także i aktywizująco w stanach zahamowania;3.   Powodują cofanie się wielu ostrych i przewlekłych stanów psychotycznych przebiegających z omamami i urojeniami (np. w psychozach paranoidalnych);4.   Mają zdolność neutralizowania objawów psychopatologicznych, wywołanych przez środki psychozotwórcze (psychodysleptyczne);5.   Oddziałują na układ pozapiramidowy (objaw neuroplegii) i wywołują wiele objawów wegetatywnych ośrodkowych i obwodowych.

5. Mechanizm działania neuroleptyków:1.   Osłabienie przekaźnictwa dopaminergicznego DA- (efekt przeciwwytwórczy)2.   Osłabienie przekaźnictwa serotoninergicznego 5-HT- (zmniejszenie nasilenia objawów negatywnych)3.   Działanie adrenolityczne A- (sedacja)4.   Działanie przeciwhistaminowe H- (sedacja) 5.   Działanie przeciwcholinergiczne Ach- (objawy niepożądane, wpływ na pamięć)

6. Receptory DA a działanie neuroleptyków:Neurony i receptory DA znajdują się w różnych strukturach mózgu, głównie w: 1.   prążkowiu – układ nigrostriatalny związany z regulacją czynności ruchowych2.   strukturach limbiki i kory – układ mezolimbiczny i mezokortykalny, związane z regulacją czynności emocjonalnych3.   podwzgórzu – układ lejkowo-przysadkowy związany z wydzielaniem niektórych hormonów, szczególnie prolaktyny

7. Efekt działania:1.   limbika – działanie neuroleptyczne (przeciwpsychotyczne)2.   prążkowie – objawy niepożądane:        parkinsonizm polekowy (zespół hipokinetyczno-hipertoniczny o symptomach podobnych do choroby Parkinsona)       późne dyskinezy, pojawiające się po dłuższym stosowaniu neuroleptyków, prawdopodobnie wskutek wytworzenia się silnej nadwrażliwości i zwiększenia liczby postsynaptycznych receptorów DA. 3.   podwzgórze – objawy niepożądane:      niedoczynność gruczołu tarczowego      zaburzenia miesiączkowania      zaburzenia libido      mlekotok      ginekomastia

8. Różnice w mechanizmach działania leków przeciwpsychotycznych I i II generacjiLeki przeciwpsychotyczne I generacji (klasyczne neuroleptyki)       DA- (limbika, prążkowie, podwzgórze)Kierunki poszukiwań neuroleptyków II generacji:       zwiększenie selektywnego wpływu leków na struktury limbiczne; poszukiwanie leków działających na odrębny podtyp receptora D2 częściej występujący w obrębie limbiki niż prążkowia        eliminowanie nadmiernych działań antagonistycznych oraz niedopuszczenie do wytwarzania się nadwrażliwości receptorów postsynaptycznych       wpływ ago-antagonistyczny na receptor D2 (ma to na celu nie dopuszczenie do nadmiernego wpływu blokującego przekaźnictwo DA, podtrzymanie czynności neuronu i uwalniania DA)       wpływy modulujące przekaźnictwo DA, np. poprzez układ serotoninergiczny. Szczególne znaczenie ma blokada receptora 5-HT2. Receptory 5-HT2 oprócz innych wpływów mogą działać hamująco na funkcję układu DA, zablokowanie ich zatem prowadzi do nasilenia przekaźnictwa DA, a więc do pożądanego „podtrzymywania” funkcji neuronu na tle blokady postsynaptycznej wywołanej przez neuroleptyk.

9. Korzystne cechy kliniczne atypowych neuroleptyków:1.   Wyższa skuteczność szczególnie wobec objawów negatywnych i afektywnych schizofrenii2.   Lepsza tolerancja (zwłaszcza brak wywoływania lub mniejsze nasilenie objawów pozapiramidowych, które są głównym czynnikiem stygmatyzującym pacjentów)3.   Niskie nasilenie negatywnych subiektywnych reakcji związanych z podawaniem leku 4.   Zwiększenie dyscypliny zażywania leków5.   Ułatwienie prowadzenia leczenia pozafarmakologicznego i poprawa jakości życia chorego6.   Korzystny wpływ na funkcje poznawcze

10. Działanie receptorowe wybranych leków neuroleptycznych Grupa leków D1 D2 1 5-HT2 H1 M(ACh) Pochodne fenotiazyny Chlorpromazyna Lewomepromazyna Trifluopromazyna Flufenazyna Tioridazyna Perfenazyna (+) +/0 + + + +/0 ++ ++ +++ +++ + +++ +++ ++ (+) + +++ + + +++ ++++ + ++++/0 ++ ++/0 +++/0 (+)+/0 ++ Pochodne tioksantenu Chlorprotiksen Klopentiksol Flupentiksol Piflutiksol +++++++ ++++++++++ ++++++ +++++++ +++/0 +/0 +/0 +/0 +/0 +/0 Pochodne butyrofenonu Haloperidol Droperidol +/0 +/0 ++++ ++++ ++ +++ 0 0 0 0

11. Działanie receptorowe wybranych leków neuroleptycznych c.d. Pochodne difenylobutylopiperydyny Pimozyd Fluspirylen Penfluridol (+) (+)(+) ++++++++++++ (+)(+)+/0 ++++/0 (+)0 0 Pochodne benzamidu Sulpiryd Kleboprid Remoksyprid (+)+/0 + +++++++++++ (+)+/0 + +/0 ++ 0 0 0 Inne Klozapina Risperidon + + + + ++0 ++++++ + +++ Skala ++++ > +++ > ++ > + > (+) > +/0 > 0

12. Różne mechanizmy receptorowe związane z działaniem leków neuroleptycznych 4 • Blokowanie postsynaptycznych receptorów D1 (tylko w niektórych wypadkach) • Blokowanie presynaptycznych receptorów D2, hamujących uwalnianie DA (znaczenie w przeciwdziałaniu efektom pozapiramidowym?) • Blokowanie autoreceptorów (D2?), hamujących syntezę DA (znaczenie jak wyżej) • Blokowanie receptora 5-HT2, hamującego uwalnianie DA (znaczenie w hamowaniu objawów pozapiramidowych i w działaniu na objawy negatywne) • Blokowanie receptora 5-HT3, uwalniającego DA (efekt neuroleptyczny) • Działanie blokujące receptory D2 (główny mechanizm działania neuroleptyków) • Pobudzenie receptora 5-HT1A, mogącego (?) hamować neuron DA lub hamować uwalnianie DA. DADA D2 3 - 1 - D2 T L-DOPA D1 - 2 5HT1A + - 5HT3 7 5HT2 6 5

13. Różne mechanizmy receptorowe związane z działaniem leków neuroleptycznych 4 • Blokowanie postsynaptycznych receptorów D1 (tylko w niektórych wypadkach) • Blokowanie presynaptycznych receptorów D2, hamujących uwalnianie DA (znaczenie w przeciwdziałaniu efektom pozapiramidowym?) • Blokowanie autoreceptorów (D2?), hamujących syntezę DA (znaczenie jak wyżej) • Blokowanie receptora 5-HT2, hamującego uwalnianie DA (znaczenie w hamowaniu objawów pozapiramidowych i w działaniu na objawy negatywne) • Blokowanie receptora 5-HT3, uwalniającego DA (efekt neuroleptyczny) • Działanie blokujące receptory D2 (główny mechanizm działania neuroleptyków) • Pobudzenie receptora 5-HT1A, mogącego (?) hamować neuron DA lub hamować uwalnianie DA. DADA D2 3 - 1 - D2 T L-DOPA D1 - 2 5HT1A + - 5HT3 7 5HT2 6 5

14. Wpływ synaptyczny i receptorowy wywoływany przez neuroleptyki Interpretacja farmakologiczna Znaczenie kliniczne Blokowanie receptora D2 postsynaptyczny Zahamowanie głównych działań DA w oun Efekt przeciwpsychotyczny oraz objawy niepożądane (objawy pozapiramidowe, wzrost poziomu prolaktyny, przyrost masy ciała, dyskinezy) działanie przeciwwymiotne (?) D2 presynaptyczny Nasilenie uwalniania DA Osłabienie efektów pozapiramidowych D1 Zahamowanie głównych działań DA w oun Wspomaganie działania przez mechanizm blokady D2 (?) 1 adrenergiczny Zahamowanie ośrodkowych wpływów NA Efekt sedatywny, wpływ na pamięć (?), wspomaganie efektu neuroleptycznego (?), hipotonia ortostatyczna, zaburzenia ejakulacji, wzrost apetytu 5-HT2 Zahamowanie niektórych wpływów 5-HT, interakcje z układem DA Wpływ na objawy negatywne, osłabienie wpływów pozapiramidowych, działanie anksjolityczne i przeciwdepresyjne 5-HT3 Interakcje z układem DA (hamowanie uwalniania DA) Wspomaganie efektu przeciwpsychotycznego, działanie przeciwwymiotne

15. Wpływ synaptyczny i receptorowy wywoływany przez neuroleptyki Interpretacja farmakologiczna Znaczenie kliniczne Blokowanie receptora c.d. Muskarynowy (cholinergiczny M) Interakcje cholinergiczno- dopaminergiczne Działanie chroniące przed parkinsonizmem, ostrymi dyskinezami, i akatyzją, nasilające natomiast późne dyskinezy, działanie niepożądane (objawy atropinowe: suchość w ustach, zamazane widzenie, zaparcia, retencja moczu, zaburzenia świadomości), wpływ na pamięć Aktywacja receptora lub układu 5-HT1A Interakcje z układem DA Wspomaganie efektu przeciwpsychotycznego Układ GABA Interakcje z układem DA Wspomaganie efektu przeciwpsychotycznego, osłabienie hiperkinez, efekt sedatywny, wspomaganie działania neuroleptycznego Układ opioidowy Interakcje z układem DA (?)

16. Kryterium klasyfikacji Częściej stosowane leki Budowa chemiczna Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne amitryptylina, dezipramina, doksepina, imipramina, klomipramina Leki o innej budowie (heterocykliczne) maprotylina, mianseryna, moklobemid, fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna, sertralina Profil psychotropowy Wpływ przeciwdepresyjny, anksjolityczny i sedatywny doksepina, trimipramina Wpływ przeciwdepresyjny, zrównoważone działanie sedatywne i „odhamowujące” amitryptylina, imipramina, klomipramina, moklobemid, fluoksetyna, fluwoksamina Wpływ przeciwdepresyjny, „odhamowujący” dezipramina, nortryptylina, protryptylina Klasyfikacja leków przeciwdepresyjnych i innych leków stosowanych w terapii depresji

17. Kryterium klasyfikacji Częściej stosowane leki Mechanizm działania Nieselektywne inhibitory wychwytu NA i 5-HT amitryptylina, dezipramina, doksepina, imipramina, klomipramina Selektywne inhibitory wychwytu NA i 5-HT wenlafaksyna Selektywne inhibitory wychwytu DA bupropion, nomifenzyna Selektywne inhibitory wychwytu 5-HT citalopram, fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna, sertralina Leki wywierające bezpośredni wpływ na receptory mianseryna, wiloksazyna Inhibitory MAO nieselektywne fenelzyna, izokarboksazyd, tranylcypromina Inhibitory MAO-A selektywne, odwracalne moklobemid Leki normotymiczne węglan litu, karbamazepina Niektóre neuroleptyki Lewomepromazyna, chlorprotiksen, sulpiryd, flupentiksol Klasyfikacja leków przeciwdepresyjnych i innych leków stosowanych w terapii depresji c.d.

18. Selektywnośc inhibitorów 5HT / NA in vitro 5HT citalopram sertalina paroksetyna fluvoksamina fluoksetyna venlafaksyna klomipramina amitryptylina imipramina nortryptylina dezipramina reboksetyna maprotylina Bech 1999 NA

19. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs; SI-5-HT): • Citalopram (CITAL) • Sertralina (ASENTRA) • Paroksetyna (SEROXAT) • Fluwoksamina (FEVARIN) • Fluoksetyna (BIOXETIN, SERONIL)

20. Mechanizm wpływu leków przeciwdepresyjnych na układ serotoninergiczny • Górna synapsa przedstawia stan charakterystyczny dla depresji: nadaktywność autoreceptorów hamujących 5-HT1A i 5-HT1B oraz niedoczynność przekaźnictwa serotoninergicznego • Dolna synapsa przedstawia stan po zastosowaniu leczenia: zmniejszenie gęstości receptorów 5-HT1A i 5-HT1B w neuronach serotoninergicznych (5-HT), prowadzące do nasilenia bioelektrycznej aktywności neuronu i wzmożonego uwalniania neuroprzekaźnika. Jednoczesne zmiany w receptorach postsynaptycznych, a zwłaszcza wzrost gęstości receptorów postsynaptycznych 5-HT1A i spadek liczby i oddziaływań receptorów 5-HT2 prowadzą do ukierunkowania neurotransmisji serotoninergicznej poprzez postsynaptyczne receptory 5-HT1A. 5-HT1A * 5-HT1A *  5-HT1B • 5-HT3  *   •  5-HT 5-HT2  *  *   Hippocampus RAPHE * • * • * * • • * 5-HT • * * • • •  LEKI 

21. Mechanizm wpływu leków przeciwdepresyjnych na układ noradrenergiczny • Górna synapsa przedstawia stan charakterystyczny dla depresji: nadaktywność autoreceptorów hamujących 2 oraz niedoczynność przekaźnictwa noradrenergicznego • Dolna synapsa przedstawia stan po zastosowaniu leczenia: spadek gęstości (liczby) receptorów 2 w neuronach noradrenergicznych (NA) prowadzi do nasilenia aktywności bioelektrycznej i wzmożenia uwalniania neuroprzekaźnika. Jednoczesny wzrost liczby receptorów postsynaptycznych 1 kieruje neuroprzekaźnictwo poprzez te aktywujące kanały receptorowe. 2 2 *  • *    1 •  NA  *  Locus coeruleus • *  • * • •  5-HT • * •  • • LEKI 

25. Koncepcja działania leków przeciwdepresyjnych związana z procesem neuroprzekaźnictwa w strukturach limbicznych.Leki te modulują przekaźnictwo w układach związanych z regulacją procesów behawioralnych (aktywacja ruchowa i emocjonalna), nasilają oddziaływania aktywujące i zmniejszając oddziaływania hamujące. Działania te dotyczą przynajmniej czterech grup neuronów – katecholaminergicznych (DA i NA) oraz 5-HT (docierających do układu limbicznego z pnia mózgu) oraz neuronów gabaergicznych Pień mózgu Układ limbiczny DANA 5-HT GABA

26. Leki Wychwyt monoamin Powinowactwo do receptorów NA 5-HT DA 1 2 H1 M D2 TLPD amitryptylina nortryptylina imipramina klomipramina doksepina dezipramina (+) ++ +++++++ ++(+)+++++0 0 0 0 0 0 0 +++++++++++ (+) 0 0 0 0 0 +++++++++0 +++++++++++++ 0/+ 0/+ 0 + 0 0/+ Atypowe – SI-5-HT fluoksetyna fluwoksamina paroksetyna Sertralina 0 0 (+) 0 +++++++++++++++ 0 0 (+) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 (+) 0 0 0 (+) 0 0 0 (+) 0 Atypowe – inne maprotylina mianseryna nomifenzyna bupropion Moklobemid 0 0 0 (+) 0 +++ 0 0 0 0 0 0 ++++0 0 ++ 0 0 0 0 ++ (+) 0 0 0 +++ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 (+) 0 0 Cechy TLPD i atypowych leków przeciwdepresyjnych, wpływ na wychwyt amin i układy receptorowe (wg Cervo, Samanin, 1987)

27. Leki anksjolityczne Jest to grupa leków psychotropowych, które działając pośrednio na neuroprzekaźnictwo impulsów nerwowych w oun powodują zmniejszenie nasilenia lęku, napięcia emocjonalnego oraz objawów somatycznych towarzyszących tym stanom. Uwzględniając kryteria chemiczne leki te można podzielić na dwie grupy: • Pochodne benzodwuazepiny • Leki o innej budowie chemicznej Stosuje się też podział: • Leki działające poprzez receptor benzodiazepinowy • Leki działające poprzez inny mechanizm Dotychczas opisano ok.. 2000 leków spełniających te kryteria z czego większość to pochodne benzodiazepiny. W lecznictwie zastosowanie znalazło kilkadziesiąt. Stosowane są przeważnie doustnie. Podanie domięśniowe nieznacznie tylko poprawia ich dostępność biologiczną. Metabolity (szczególnie benzodiazepin) wykazują niekiedy większą aktywność biologiczną niż ich cząsteczki macierzyste.

28. Mechanizm działania BDA • Podstawowy mechanizm działania tej grupy wiąże się z wpływem na przekaźnictwo gabaergiczne, nie jest to jednak działanie bezpośrednie, lecz związane ze swoistymi receptorami, tzw. receptorami benzodiazepinowymi(RBDA) • RBDA wchodzi w skład większego kompleksu receptorowego, którego elementem wykonawczym jest kanał Cl, a w jego składzie występują także receptor gabaergiczny (typu GABA-A) i inne białka, wiążące m.in.. Pikrotoksynę (antagonistę kanału chlorowego) oraz barbiturany. • Działanie BDA polega na zwiększeniu powinowactwa GABA do receptora, prawdopodobnie wskutek „odsłonięcia” miejsca rozpoznającego. • Nasilają receptorowe działanie GABA i prowadzą do wzmożonego wnikania jonów CL do wnętrza neuronów, hiperpolaryzacji neuronów i w rezultacie do efektu hamującego w różnych układach neuronalnych.

29. Leki normotymiczne • Leki o działaniu głównie antymaniakalnym i zapobiegającym nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, częściowo antydepresyjnym • Do najczęściej stosowanych zaliczają się: • Sole litu • Pochodne kwasu walproinowego • karbamazepina

31. Sole litu • Głównie węglan • Dawki terapeutyczne: 0.5-1.0 (1.2) mEq/l • Wąski indeks terapeutyczny • Konieczność monitorowania stężenia w surowicy • Monitorowanie funkcji tarczycy i nerek • Ryzyko wpływu teratogennego

33. Walproiniany • Różne pochodne kwasu walproinowego • Bezpieczne • Lepsza współpraca • Przeciwskazania: dysfunkcja wątroby

36. Karbamazepina • Szczególnie u pacjentów agresywnych • Monitorowanie RBC • Przyspiesza metabolizm innych leków psychotropowych

37. Leki przeciwparkinsonowskie • Biperiden (Akineton) • Prydynol (Pridinol) • Triheksyfenidyl (Parkopan)

38. Leki nootropowe i preparaty o zbliżonym działaniu • Piracetam (Nootropil) • Pirytynol (Enerbol) • Meklofenoksat (Centrophenoxin) • Winkamina (Devinkan) • Naftydrofuryl (Dusodril) • Deanol (Bimanol) • Kwas asparginowy (Acespargin) • Cholina (Gliatilin) • Takryna (Cognex) • Donepezil (Aricept) • Riwastigmina (Exelon)