Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków.

1. Podstawy farmakokinetyki klinicznej.Działania niepożądane leków. Dr n. med. Agnieszka Śliwińska, Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej , Uniwersytet Medyczny w Łodzi

2. Plan seminarium Procesy LADME Parametry farmakokinetyczne Niepożądane działania leków (ADR), efekt uboczny (AE) Rodzaje działań niepożądanych leków Klasyfikacja działań niepożądanych leków wg. Rawlins’a Klasyfikacja FDA leków stosowanych w ciąży Zgłaszanie działań niepożądanych leków

4. PROCESY FARMAKOKINETYCZNELADME UWALNIANIE (Liberation) WCHŁANIANIE (Absorption) DYSTRYBUCJA (Distribution) METABOLIZM (Metabolism) WYDALANIE (Excretion) ELIMINACJA

5. Procesy farmakokinetyczne UWALNIANIE WCHŁANIANIE DYSTRYBUCJA METABOLIZM WYDALANIE

6. UWALNIANIE Uwalnianie substancji czynnej z preparatu, który został wprowadzony do organizmu, etapy: Rozpad (tabletki, kapsułki) Uwolnienie substancji czynnej z tabletki Rozpuszczenie w płynach ustrojowych Przebieg tych procesów zależy głównie od czynników technologicznych

7. Procesy farmakokinetyczne UWALNIANIE WCHŁANIANIE DYSTRYBUCJA METABOLIZM WYDALANIE

8. WchłanianieProcesy związane z przejściem leku z miejsca podania do krążenia ogólnegoNajczęściej przez przewód pokarmowy po podaniu doustnym TKANKI I NARZĄDY żyła wrotna EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA żyły wątrobowe

9. Efekt pierwszego przejścia Intensywność metabolizowania leku w czasie pierwszego przepływu przez wątrobę Może wykluczyć doustną drogę podawania leku lub sprawić, że dawka podawana doustnie jest dużo większa niż równoważna jej dawka podawana dożylnie Drogi podania: • doustna • do tętnicy wątrobowej lub żyły wrotnej • doodbytnicza (częściowo)

10. Efekt pierwszego przejścia Przykłady leków o dużym efekcie pierwszego przejścia: • propranolol, metoprolol, acebutolol • nifedypina, werapamil • nitrogliceryna • ASA, paracetamol • petydyna, morfina • lidokaina

11. Wchłanianie Pozostałe drogi podania leku: • dożylna • podskórna • domięśniowa • doodbytnicza • donosowa • podjęzykowa • wziewna • na skórę • do worka spojówkowego

12. Wchłanianie Czynniki determinujące wybór drogi podania leku: - właściwości fizykochemiczne leku - oczekiwany początek działania leku - docelowe miejsce działania leku - stan ogólny pacjenta - wiek pacjenta

13. Przechodzenie leków przez błony biologiczne Dyfuzja bierna, ułatwiona, przez pory • rozpuszczalność w tłuszczach • pH • wielkość cząsteczki Transport aktywny za pośrednictwem nośników Pinocytoza

14. Dostępność biologiczna (F)(biodostępność) Ułamek dawki substancji leczniczej, który dostaje się w formie aktywnej farmakologicznie do krążenia ogólnego po podaniu pozanaczyniowym oraz szybkość, z jaką ten proces zachodzi

15. Czynniki determinujące dostępność biologiczną; droga podania (po podaniu dożylnym = 1 (100%) właściwości fizykochemiczne preparatu – warunkują szybkość i ilość substancji czynnej uwolnionej z postaci leku (rozpuszczalność, lipofilność, stopień zjonizowania, masa cząsteczkowa, substancje pomocnicze) stan fizjopatologiczny organizmu (zmiany pH lub motoryki przewodu pokarmowego, choroby przewodu pokarmowego lub wątroby) efekt pierwszego przejścia interakcje pomiędzy lekami lub lekiem i treścią pokarmową w miejscu wchłaniania

16. Bezwzględna porównanie badanego leku podanego pozanaczyniowo z tym samym lekiem podanym donaczyniowo EBA = Względna porównanie preparatu badanego z preparatem standardowym o znanej dostępności biologicznej EBA = EBA - Extend of Bioavailability Dostępność biologiczna D iv. x AUC po. D po. x AUC iv. Ds x AUCb Db x AUCs s– preparat standardowy b– preparat badany

17. Podsumowanie Obliczyć biodostępność teofiliny podanej dożylnie (F= 100%) w dawce 80 mg w postaci aminofiliny. Aminofilina ulega we krwi deestryfikacji w wyniku czego powstaje 80% teofiliny (aktywna) oraz 20% etylenodiaminy (nieaktywna). Obliczyć biodostępność leku podanego doustne w dawce 100 mg, z czego wchłonięciu uległo 80% dawki, a w wyniku efektu pierwszego przejścia 20% dawki wchłoniętej uległo zmetabolizowaniu do nieaktywnych metabolitów. W Jakim celu oblicza się względną dostępność biologiczną?

18. Rozwiązanie F = 80 mg x 0,8 = 64 mg teofiliny F = 100 mg x 0,8 x 0,8 = 64 mg Preparaty tego samego leku mogą różnić się biodostępnością w efekcie może dojść do niepowodzenia terapeutycznego (niższa F) lub wystąpienia objawów toksycznych (wyższa F)

19. Wykorzystując rycinę omów wchłanianie felodypiny

20. Oceniane parametry farmakokinetyczne AUC (Area under the Curve) - pole pod krzywą stężenia leku we krwi zależne od czasu Cmax Stężenie leku w osoczu Cmax- stężenie maksymalne T- Cmax - czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego AUC T- Cmax Czas ~

21. Oceniane parametry farmakokinetyczne Stężenie leku w osoczu MTC Cmax zakres stężeń terapeutycznych MEC MTC – Minimal Toxic Concentration (minimalne stężenie toksyczne) MEC – Minimal Effective Concentration (minimalne stężenie terapeutyczne) Czas ~

22. Procesy farmakokinetyczne UWALNIANIE WCHŁANIANIE DYSTRYBUCJA METABOLIZM WYDALANIE

23. Dystrybucja Proces rozmieszczania leku w płynach i tkankach organizmu Czynniki warunkujące dystrybucję: szybkość przepływu krwi przez poszczególne tkanki (pojęcie kompartmentu) szybkość transportu przez błony biologiczne wiązanie z białkami

24. Kompartment To zespół tkanek, narządów lub płynów ustrojowych, w których lek i jego metabolity są rozmieszczone homogenicznie

25. Objętość dystrybucji Vd Hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w której po równomiernym rozmieszczeniu lek miałby stężenie takie jak we krwi Vdbezwzględna - wyrażana w litrach Vdwzględna – wyrażana w litrach/kilogram Vd = A/C A – ilość leku w organizmie [mg] C - stężenie leku we krwi [mg/L]

26. Objętość dystrybucji znaczenie praktyczne Vd = 5l - dystrybucja ograniczona jest do krwi Vd = 10-20l -przenikanie leku do płynów zewnątrzkomórkowych Vd = 25-35l - przenikanie leku do płynów wewnątrzkomórkowych Vd = 40l - rozmieszczanie we wszystkich płynach organizmu Vd > 100l - lek silnie kumuluje się w tkankach

27. Objętość dystrybucji znaczenie praktyczne Obliczenie dawki nasycającej A = Vd x C Dawka nasycająca (Ld) = Vd – objętość dystrybucji Ct – stężenie terapeutyczne BW – masa ciała w kg F – dostępność biologiczna Vd x Ct x BW F

28. Wiązanie z białkami Odwracalny proces powstawania kompleksu lek-białko Znaczenie kliniczne ma wówczas, gdy stopień wiązania leku z białkami jest większy niż 80% Lek związany z białkami: - jest nieaktywny farmakologicznie - nie może przechodzić przez błony biologiczne - nie ulega metabolizmowi - nie może być wydalony Zmniejszenie stopnia wiązania leku skutkuje: • wzrostem siły działania leku • skróceniem czasu działania leku

29. Stopień wiązania leku z białkami zależy od: • stężenia leku (wysycenie miejsc wiążących już w zakresie stężeń terapeutycznych dla salicylanów, fenylbutazonu, kwasu walproinowego, prednizolonu) • powinowactwa leku do miejsc wiążących • stężenia białek (wydolność nerek, wątroby, wiek, stan odżywienia itp...) • obecności substancji egzogennych (leki, trucizny środowiskowe) i endogennych (kwasy tłuszczowe, bilirubina, mocznik, hormony) • pH osocza (spadek wiązania np. barbituranów z białkami w kwasicy)

30. Przykłady leków o dużym stopniu wiązania z białkami: • Pochodne kumaryny • Chlorpropamid • Fenylobutazon • Salicylany • Sulfonamidy • Penicyliny

31. Procesy farmakokinetyczne UWALNIANIE WCHŁANIANIE DYSTRYBUCJA METABOLIZM WYDALANIE

32. Metabolizm Szereg procesów biochemicznych, których głównym celem jest unieczynnienie leku oraz ułatwienie jego eliminacjI z organizmu Podstawowe miejsce Pozostałe: - jelita - nerki - śledziona - skóra - płuca - osocze - mięśnie wątroba

33. Metabolizm

34. Metabolizm Procesy I fazy prowadzą do: - inaktywacji leku macierzystego - aktywacji proleku do czynnej farmakologicznie postaci (enalapril) - powstania metabolitu aktywnego farmakologicznie (imipramina) - powstania metabolitu toksycznego (paracetamol) Procesy II fazy prowadzą zwykle do powstania związków nieczynnych farmakologicznie

35. Czynniki wpływające na metabolizm leków • Wiek pacjenta: - Noworodki – niedojrzały układ mikrosomalny - Małe dzieci – przyspieszony metabolizm - Chorzy w wieku podeszłym – zmniejszenie aktywności enzymów mikrosomalnych • Płeć (mężczyźni metabolizują szybciej) • Stany chorobowe (niewydolność krążenia, marskość wątroby) • Interakcje lekowe • Czynniki genetyczne

36. Izoenzymy cytochromu P-450 Najważniejsze:CYP 1A2 CYP 2C9 CYP 2C19 CYP 2D6 CYP 2E1 CYP 3A4 Czynniki warunkujące aktywność izoenzymów: - polimorfizm genetyczny - indukcja i inhibicja

37. Znaczenie kliniczne indukcji i inhibicji zmiana siły działania stosowanego induktora / inhibitora i innych stosowanych jednocześnie leków Indukcja: → osłabienie siły działania i skrócenie czasu działania w przypadku metabolitów nieaktywnych lub mniej aktywnych → wzrost siły działania w przypadku metabolitów bardziej aktywnych → możliwość działania toksycznego innych stosowanych jednocześnie leków w przypadku odstawienia induktora po uprzedniej korekcji ich dawki

38. Leki a izoenzymy cytochromu P-450 Inhibitory Cymetydyna Propranolol Erytromycyna Doustne leki antykoncepcyjne Ciprofloksacyna Sok z grapefruita Induktory Alkohol etylowy Barbiturany Nikotyna Rifampicyna

39. Procesy farmakokinetyczne UWALNIANIE WCHŁANIANIE DYSTRYBUCJA METABOLIZM WYDALANIE

40. Wydalanie Procesy związane z usuwaniem leku z organizmu Drogi wydalania: • Przez nerki (większość leków) • Z żółcią (makrolidy, glikozydy) • Ze śliną (fenytoina) • Z powietrzem wydychanym (alkohol, środki znieczulenia ogólnego) • Z potem (witamina B1)

41. Poprzez zmianę pH moczu można wpłynąć na proces wydalania leków przez nerki Alkalizacja moczu w celu przyspieszenia wydalania leków o charakterze słabych kwasów (ASA, barbiturany, sulfonamidy) Zakwaszanie moczu w celu przyspieszenia wydalania leków o charakterze słabych zasad (kodeina, morfina, chinina)

42. Klirens leku (Cl) Objętość osocza całkowicie oczyszczonego z leku w jednostce czasu przez narząd eliminujący ten lek z organizmu Cl = K x Vd Klirens całkowity ClT= ClR + ClH + ClX Przykład Propranolol ClT=849 ml/min, ClH = 840 ml/ml, ClR = 8 ml/min

43. Biologiczny okres półtrwania 0,693 K 0,693 x Vd Cl Czas, po upływie którego stężenie leku we krwi, po zakończonej dystrybucji zmniejsza się o połowę Pozwala określić odstępy dawkowania leków t½ = t½ =

44. Biologiczny okres półtrwania zależy od: • czynniki genetyczne • płeć • wiek • wydolności układu krążenia, wątroby i nerek • stan enzymów mikrosomalnych wątroby

45. Stała eliminacji (K) Cl Vd Określa szybkość usuwania określonej porcji leku z kompartmentu centralnego jako konsekwencji metabolizmu i wydalania K reprezentuje również frakcję objętości dystrybucji, która zostaje oczyszczona z substancji leczniczej w jednostce czasu K = K – stała eliminacji Cl – klirens leku Vd – objętość dystrybucji

46. Dawka podtrzymująca Cl x Cssp x T F Ld = Cl - klirens leku Cssp– stężenie stacjonarne leku T - odstęp dawkowania F – dostępność biologiczna

47. Stężenie stacjonarne Stan równowagi pomiędzy ilością leku wprowadzanego do organizmu i przez niego wydalanego (metabolizm + eliminacja) Uwarunkowane głównie przez podawanie kolejnych dawek leku oraz klirensleku Spadek klirensu może stwarzać ryzyko przedawkowania!!! Jest ono osiągane po 4-5 okresach t½ od podania pierwszej dawki

48. Farmakokinetyka Liniowa- szybkość procesów farmakokinetycznych jest proporcjonalna do stężenia leku Nieliniowa- szybkość procesów farmakokinetycznych zmienia się wraz ze zmianą stężenia leku w sposób nieliniowy

49. Farmakokinetyka liniowa zależność stężenia leku w osoczu od podanej dawki C2 Stężenie leku w osoczu C1 D1 D2 Podana dawka leku

50. Farmakokinetyka liniowa zależność szybkości procesów farmakokinetycznych od stężenia leku w osoczu Szybkość procesów farmakokinetycznych Stężenie leku w osoczu