Roberto Leone U.O. di Farmacologia Medica, Università di Verona

1. La Farmacovigilanza come strumento di ricerca Farmacovigilanza ed errore terapeutico Napoli - 27 Gennaio 2007 Roberto Leone U.O. di Farmacologia Medica, Università di Verona Centro di Riferimento Regionale sul Farmaco del Veneto: Unità di Farmacovigilanza WHO Reference Centre for Education and Communication in International Drug Monitoring

2. Ricerca per una migliore definizione del rapporto benefici/rischi Reazioniavverse Efficacia clinica

3. Sperimentazioni cliniche premarketing Pratica medica quotidiana • Numero limitato di pazienti • Durata limitata e stabilita • Pazienti selezionati • Poco orientate sulle ADR • Numero illimitato di pazienti • Durata variabile • Pazienti non selezionati • Patologie multiple • Politerapia Luci ed ombre: perché? MONDO IRREALE MONDO REALE

4. Segnale Cosa cerchiamo? Reazioni avverse da farmaci inattese (non note) e gravi Aumento della frequenza di ADR note e gravi

5. SEGNALI IPOTESI ? DECISIONI INFORMAZIONE VERIFICA Modifica scheda tecnica, suggerimenti per la prescrizione, ritiro del farmaco

6. La ricerca dei segnali in farmacovigilanza • Analisi qualitativa • Valutazione caso per caso • Analisi quantitativa • Individuazione automatizzata dei segnali

7. La ricerca automatizzata del segnale in un database Parola chiave “disproporzionalità”omaggiore di quanto aspettato

8. DataBase AE Farmaco a b a/(a+b) c/(c+d) c PRR = d æ ö 1 1 1 1 ± + + + ç ÷ ln( PRR ) 1 . 96 e = 95 % CI a b c d è ø Proportional Reporting Ratio (PRR)

9. Uso del proportational reporting rate (PRR)per la generazione del segnale di allarmeWaller PC, Lee EH. Pharmacoepidemiol Drug Saf 1999; 8: 535-552 Proporzione di segnalazione di uveiti da rifabutina 41/55= 0,75 Proporzione per tutti gli altri farmaci 754/592.712 = 0,0013 PRR 0.75/0.0013 = 577

10. Aspetti qualitativi e quantitativi nella ricerca del segnale • Disproporzionalità (PRR, ROR, analisi Bayesiana) • Documentazione della segnalazione (dechallenge, rechallenge, dati clinici, ecc.) • Presenza di una reazione grave (WHO critical term list) • Associazione farmaco-reazione sconosciuta • Rilevanza clinica della segnalazione • Numero assoluto delle segnalazioni

11. Possibili bias nella ricerca dei segnali • Sottosegnalazione, effetto Weber, bias di notorietà • Qualità delle segnalazioni • Terminologia utilizzata • Procedure di codifica

12. Numero di report Dicembre2003 Gennaio2000 Agosto 2001 Numero di segnalazioni da statine in Veneto nel periodo Gennaio 2000- Dicembre 2003

13. N. segnalazioni Nota CUF n. 73 Ritiro nota 73 Andamento delle segnalazioni di tosse da ACE-inibitori in Veneto-TN e Lombardia

14. L’analisi dei segnali del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza (GIF) www.gruppogif.org

15. Database GIF • Segnalazioni di ADR dal: 1988 Veneto 1993 Lombardia 1993 Provincia Autonoma di Trento 2000 Emilia-Romagna 1996 Sicilia 2003 Friuli Venezia Giulia 2005 Campania 2006 Toscana

16. Database GIF • Oltre 4000 segnalazioni l’anno • Circa 35% gravi, 25-30% da vaccini • Circa 42000 segnalazioni presenti nel database • Ricerca dei segnali condotta due volte l’anno • Risultati disponibili sul sito web del GIF (www.gruppogif.org) e sul bollettino FOCUS

17. Segnalazioni del 2005 in Italia (dato AIFA) Segnalazioni Abitanti

18. Pubblicazioni scientifiche legate all’attività del GIF • Spontaneous reporting of adverse drug reactions in an Italian Region: six years of analysis and observations. Pharmacoepidemiology and Drug Safety1995 • Attitudinal survey of adverse drug reaction reporting by health care professionals across the European Union. European Journal of Clinical Pharmacology1997 • Brodimoprim: adverse drug reactions from spontaneous reporting. British Journal of Clinical Pharmacology 1997 • Potential interaction between warfarin and ocular chloramphenicol. The Annals of Pharmacotherapy 1999 • Nimesulide and renal impairment. European Journal of Clinical Pharmacology 1999 • Cutaneous reactions to drugs. An analysis of spontaneous reports in four Italian regions. British Journal of Clinical Pharmacology 1999 (con Dr. L. Naldi) • Spontaneous reports of ticlopidine-associated thrombotic thrombocytopenic purpura from two Italian regions. Archives of Internal Medicine 1999

19. Pubblicazioni scientifiche legate all’attività del GIF • Spontaneus reporting of drug-related hepatic reactions from two italian regions (Lombardy and Veneto). Digestive Liver Diseases 2000 • Adverse drug reactions related the use of NSAIDs with a focus on nimesulide. Results of spontaneous reporting from a northern Italian area. Drug Safety 2001 • Adverse drug reactions related to the use of fluoroquinolone antimicrobials. An analysis of spontaneous reports and fluoroquinolone consumption data from three Italian regions. Drug Safety 2003 • Drug-induced anaphylaxis: case/non-case study based on an Italian pharmacovigilance database. Drug Safety 2005 • Fluvastatin and hepatic reactions. A signal from spontaneous reporting in Italy. DrugSafety 2006 • Hepatic adverse drug reactions: a case/non-case study in Italy.European Journal of Clinical Pharmacology 2007. • Use and safety profile of antiepileptic drugs in Italy.European Journal of Clinical Pharmacology 2007

20. Un esempio di percorso: fluvastatina e reazioni epatiche

21. a/(a+b) c/(c+d) Proportional Reporting Ratio = 69/194 PRR = 1242/31412 = 8,99

22. Confronto tra i PRR ( IC 95%) di reazioni epatiche associate alle diverse statine

23. Principali reazioni epatiche da statine nel database del GIF

24. Fluvastatina e reazioni epaticheLa scheda tecnica La scheda tecnica fluvastatina:reazioni gravi a carico del fegato molto rare, con un’incidenza <0,01%;aumento transaminasi, oltre 3 volte i limiti superiori della norma, nell’1-2% dei pazienti. Tutto ciò non si discosta molto da quanto riportato nelle schede tecniche delle altre statine.

25. Fluvastatina e reazioni epaticheLa letteratura (continua) Denus S, Spinler SA, Miller K, Peterson AM. Statins and liver toxicity: a meta-analysis. Pharmacotherapy 2004 May;24(5):548-91 Un trattamento con statine, a dosi basse o moderate non è associato ad un aumento significativo della quota di pazienti in cui si manifestano anormalità nei test di funzionalità epatica. La fluvastatina, invece, è associata ad un aumento significativo di tale quota (p=0,04) rispetto al placebo. Perché solo la fluvastatina? Probabilmente perché è l’unica ad essere metabolizzata dall’isoforma CYP2C9 del citocromo P450. Recenti dati suggeriscono che i polimorfismi di questa isoforma potrebbero influenzare la farmacocinetica della fluvastatina nei volontari sani.

26. Fluvastatina e reazioni epatiche! Fluvastatina ha un rischio di epatotossicità superiore a quello delle altre statine? IPOTESI ? Studi comparativi ad hoc, rivalutazione del profilo complessivo rischio/beneficio SEGNALE VERIFICA DECISIONI INFORMAZIONE

27. Segnalazione spontanea e farmacoepidemiologia case reports epidemiologia Ricerca del segnale Consolidamento del segnale Verifica del segnale Informazioni cliniche e farmacologiche Evidenza statistica

28. Metodiche di Farmacoepidemiologia • Approccio analitico • Studi clinici randomizzati • Studi di coorte • Studi caso-controllo • Ulteriori metodologie • Prescription Event Monitoring • Record-Linkage • Metanalisi

29. Quale metodica utilizzare per la verifica del segnale?

30. Gerarchia dell’evidenza Segnalazione spontanea di ADRs Studi epidemiologici osservazionali Studi clinici randomizzati Meta-analisi - +

31. La ‘prova statistica’ epidemiologica è sempre necessaria? • Punti su cui meditare: • Costo • Tempo necessario • Tipo di studio • Serve un dato di incidenza preciso? • La necessità di studi particolari aggiuntivi dipende dal tipo di problema

32. Tutti i segnali hanno bisogno di una conferma?

33. N. reports * *Nel 57% dei casi la cerivastatina era associata al gemfibrozil Segnalazioni di rabdomiolisi da statine nella banca-dati dell’OMS negli ultimi 3 anni (Uppsala Monitoring Centre)

34. 70 60 50 40 N. di ADR /100.000 pezzi venduti 30 20 10 0 Azitromicina Amoxicillina Cotrimissaz. Rufloxacina Brodimoprim Tasso di segnalazione ADR in relazione alle vendite (anni 93-95) Brodimoprim: adverse drug reactions from spontaneous reporting (Br J Clin Pharmacol 1997; 44:411-12)

35. LO STUDIO CASO - CONTROLLO Gruppo B CONTROLLI Gruppo A CASI 2003 2002 2001 2000 FREQUENZA DI ESPOSIZIONE AL FARMACO

36. I dati della segnalazione spontanea USA dal 1977 al 1990 (donne 10-59 anni): N. eventi segnalati (%) Stroke Altri eventi PPA-come anoressizzante 20 (41%) 29 (59%) PPA-per il raffreddore 4 (6%) 66 (94%) Tutti gli altri farmaci 78 (0.5%) 14.168 (99.5%) 24/(119) = 36.8 PRR = 78/(14.246) Dal segnale alla relazione causale Il caso della fenilpropanolamina (PPA) - 1

37. Dal segnale alla relazione causale Il caso della fenilpropanolamina (PPA) - 2 Studio caso-controllo (5 anni) Dimostra un significativo aumento del rischio di stroke emorragico in particolare nelle donne, nei primi utilizzatori, a dosi >75 mg, come anoressizzante Nel novembre 2000 la FDA raccomanda di ritirare dal commercio i preparati contenenti fenilpropanolamina

38. Esempio di segnalazione spontanea • Bambina di 12 mesi, che viene ricoverata tramite pronto soccorso per sintomi extrapiramidali • Farmaci assunti (prima dell’arrivo in PS): metoclopramide; ceftibutene; algedrato+magnesio • Indicazioni: epigastralgia; faringite • Durata uso farmaci: 1 g (metoclopramide; 1.1mg/kg/die); 6 gg (cefti.); 2 gg (alg+magnesio) • Esito: nessuna sequela G. Traversa, 13-14 maggio 2005

39. Domanda L’uso di metoclopramide aumenta il rischio di ricoveri per sintomi extrapiramidali nei bambini? Rischio di insorgenza di sintomi extrapiramidali fra gli assuntori di metoclopramide (F. Menniti-Ippolito et al., Ital J Pediatr 2004, in press) G. Traversa, 13-14 maggio 2005

40. Rischio di sviluppare sintomi extrapiramidali o altri problemi neurologici tra gli utilizzatori di metoclopramide

41. 2002 2001 2000 1999 Gruppo A trattato con il farmaco Gruppo B controllo LO STUDIO DI COORTE INCIDENZA DELLA PATOLOGIA

42. Farmaci ritirati dal commercio in Spagna in seguito a conferma, con studi di coorte, di una segnalazione spontanea * = identificati anche da trial clinici Amaiz et al. Eur. J. Clin. Pharmacol, 2001

43. School-based hepatitis B vaccination programme and adolescent multiple sclerosis(Sadovnick & Scheifele, Lancet, 2000) • Incidenza di sclerosi multipla, prima e dopo l’inizio del programma di vaccinazione negli adolescenti • Coorte di vaccinati: 289.651 adolescenti seguiti in media per 3,3 anni (periodo ott. 92 – set. 98) • Popolazione di confronto: 288.657 adolescenti seguiti in media per 3,9 anni (periodo gen. 86 – set. 92)

44. School-based hepatitis B vaccination programme and adolescent multiple sclerosis(Sadovnick & Scheifele, Lancet, 2000) • Incidenza vaccinati = 5 / 289.651 = 1,7/100.000 • Incidenza non vaccinati = 9 / 288.657 = 3,1/100.000

45. MORTALITÀ DA FARMACI: I DATI DELLA SEGNALAZIONE ITALIANA (Studio su database AIFA gennaio 2001- luglio 2006)

46. MORTALITÀ DA FARMACI: I DATI DELLA SEGNALAZIONE ITALIANA (Studio su database AIFA gennaio 2001- luglio 2006) Percentuale annuale di casi fatali

47. MORTALITÀ DA FARMACI: I DATI DELLA SEGNALAZIONE ITALIANA (Studio su database AIFA gennaio 2001- luglio 2006) Farmaci con almeno 10 segnalazioni di ADR con esito fatale

48. MORTALITÀ DA FARMACI: I DATI DELLA SEGNALAZIONE ITALIANA (Studio su database AIFA gennaio 2001- luglio 2006) Principali tipi di ADR per i farmaci con almeno 10 segnalazioni fatali

49. Dalla Farmacovigilanza alla Farmacogenetica

50. Farmacogenetica La risposta ad un farmaco presenta una variabilità interindividuale Tossicità e Reazioni avverse Efficacia La predisposizione genetica costituisce un fattore di rischio per le reazioni avverse