Dr.ssa Michela Novelli Dipartimento di Patologia Sperimentale & BMIE Via Roma, 55 – Scuola Medica

1. Dr.ssa Michela Novelli Dipartimento di Patologia Sperimentale & BMIE Via Roma, 55 – Scuola Medica Tel. 050-2218572 E-mail: michela.novelli@med.unipi.it

2. INTRODUZIONE ALLA PATOLOGIA

3. Che cos'è la Patologia Generale? “Letteralmente Patologia significa studio (logos) della sofferenza (pathos). Più precisamente, è una disciplina di connessione che coinvolge sia la biologia di base che la pratica clinica e si occupa dello studio delle modificazioni morfologiche e funzionali che sono alla base della malattia.” da: Cotran, Kumar e Collins “Le basi patologiche delle malattie” vol. I, pag. 1.

4. La patologia generale studia: • La natura delle malattie • Le cause delle malattie (eziologia) • Le modalità con cui le cause di malattia agiscono (patogenesi).

6. "L'albero della patologia"

7. Malattia • Anormalità morfologica o funzionale che pone in sofferenza l’individuo. • Condizione evolutiva che si manifesta con l’alterazione anatomica e/o funzionale di uno o più organi che turba la condizione omeostatica originaria ed induce uno stato di reattività dell’intero organismo.

8. Evoluzione della malattia • Guarigione • Cronicizzazione • Morte

9. EZIOLOGIA GENERALE (le cause delle malattie) - patologia genetica (da cause INTRINSECHE) - patologia ambientale (da cause ESTRINSECHE) - sostanze chimiche - radicali liberi - radiazioni - ustioni - elettricità - cause meccaniche

11. PATOGENESI DI IMPORTANTI MALATTIE: varie combinazioni di fattori genetici + cause ambientali

12. PATOLOGIA GENETICA

13. MALATTIE GENETICHE 1) MALATTIE CROMOSOMICHEmalattie associate ad alterazioni del numero o della struttura dei cromosomi Es. : sindrome di Down (trisomia 21) 2) MALATTIE MENDELIANE  malattie dovute alla mutazione di un singolo gene che vengono trasmesse secondo le leggi di Mendel sull’ereditarietà Es. : fenilchetonuria; anemia falciforme; fibrosi cistica; talassemie. 3) MALATTIE CON EREDITA’ MULTIFATTORIALE (POLIGENICHE)  malattie influenzate sia da fattori genetici che da fattori ambientali. La componente genetica di solito è data da molti geni, ciascuno con effetto limitato. Es. : ipertensione; diabete mellito. 4) MALATTIE DOVUTE AD UN SINGOLO GENE CON PARTICOLARI MODALITA’ DI TRASMISSIONE. a) malattie da amplificazione di triplette b) malattie da mutazioni del DNA mitocondriale c) malattie la cui trasmissione è influenzata dall’imprinting genetico o dal mosaicismo gonadico

15. Le aberrazioni cromosomiche

16. ABERRAZIONI CROMOSOMICHE Si possono distinguere due tipi principali di aberrazioni cromosomiche: 1) Variazioni del numero dei cromosomi  ANEUPLOIDIE 2) ALTERAZIONI STRUTTURALI a) Delezione  perdita di una parte del cromosoma osservabile all’esame microscopico b) Duplicazione  ripetizione di una parte del cromosoma nel suo stesso contesto c) Inversione  il frammento centrale risultante da due rotture di un cromosoma ruota di 180° e si inserisce tra gli altri due frammenti ricostituendo l’integrità morfologica di esso ma con sequenza genica modificata d) Traslocazione  inserimento su di un cromosoma diverso di un pezzo di un cromosoma staccatosi dal cromosoma di appartenenza (t. semplice) o scambio fra due cromosomi non omologhi di frammenti cromosomici formatisi per rottura (t. doppia) POLIPLOIDIA  numero di cromosomi multiplo di quello normale

17. ALTERAZIONI STRUTTURALI DELEZIONE DUPLICAZIONE INVERSIONE TRASLOCAZIONE

18. Struttura dei cromosomi

19. Analisi del cariotipo

20. Bandeggiatura dei cromosomi

21. FISH = Fluorescent In Situ Hybridization

22. TERMINOLOGIA CITOGENETICA Numero cromosomi assetto cromosomi sessuali 47, XY, +21 eventuali anomalie p (da petit)  braccio corto del cromosoma q  braccio lungo del cromosoma Xp21.2 = cromosoma X, braccio corto, regione 2, banda 1, sottobanda 2

24. John Langdon Down (1828-1896) Medical Superintendent for the “Royal Earlswood Asylum for Idiots”

25. La sindrome di Down (trisomia 21) Trisomia 21

26. La causa della trisomia 21 è una NON DISGIUNZIONE dei due cromosomi 21 durante la prima divisione meiotica

27. La sindrome di Down può anche essere il risultato di unatraslocazione fra il cromosoma 21 e il cromosoma 14.

28. ♂ ♀ 14 21 GAMETE NORMALE MEIOSI ♀ GAMETE CON TRASLOCAZIONE ZIGOTE “TRISOMICO”

29. La non disgiunzione dei cromosomi 21 può anche verificarsi durante la divisione mitotica. Se questo avviene durante le prime divisioni cellulari dello zigote si può avere la formazione di un individuo conMOSAICISMOcromosomico.

30. CARATTERISTICHE FENOTIPICHE DELLA SINDROME DI DOWN: DIFETTO DEL SETTO INTERVENTRICOLARE ALTERAZIONI DELLE PLICHE PALMARI

31. Geni presenti sul cromosoma 21 che sono coinvolti nello sviluppo del SNC, nella morte neuronale, nella neuropatologia degenerativa di Alzheimer.

33. Esiste un’importante correlazione positiva fra età della madre (ma non del padre) e probabilità di avere un figlio affetto da sindrome di Down  il fenomeno della non disgiunzione meiotica si verifica più frequentemente durante la gametogenesi femminile.

34. MALATTIE CITOGENETICHE DA ALTERAZIONI DEI CROMOSOMI SESSUALI • Sono molto più frequenti di quelle dovute ad alterazioni degli autosomi (= sono più tollerate) • Motivi: • Inattivazione di tutti i cromosomi X tranne uno (ipotesi di M. Lyon) [cromosoma X inattivato  corpo di Barr] • Piccola quantità di materiale genetico sul cromosoma Y • Caratteristiche generali: • IN GENERALE CAUSANO PROBLEMI LIEVI E CRONICI CORRELATI CON LO SVILUPPO SESSUALE E LA FERTILITA’ • SPESSO E’ MOLTO DIFFICILE FARE UNA DIAGNOSI ALLA NASCITA, IN MOLTI CASI E’ POSSIBILE SOLO AL MOMENTO DELLA PUBERTA’ • IN GENERALE, SIA NEI MASCHI CHE NELLE FEMMINE, PIU’ ALTO E’ IL NUMERO DELLE X MAGGIORE E’ LA PROBABILITA’ CHE SI ABBIA RITARDO MENTALE

35. LA SINDROME DI TURNER (45,X0)

36. Ovaio a nastro (s.di Turner)

38. LA SINDROME DI KLINEFELTER (47, XXY)

39. MALATTIE GENETICHE 1) MALATTIE CROMOSOMICHEmalattie associate ad alterazioni del numero o della struttura dei cromosomi Es. : sindrome di Down (trisomia 21) 2) MALATTIE MENDELIANE  malattie dovute alla mutazione di un singolo gene che vengono trasmesse secondo le leggi di Mendel sull’ereditarietà Es. : fenilchetonuria; anemia falciforme; fibrosi cistica; talassemie. 3) MALATTIE CON EREDITA’ MULTIFATTORIALE (POLIGENICHE)  malattie influenzate sia da fattori genetici che da fattori ambientali. La componente genetica di solito è data da molti geni, ciascuno con effetto limitato. Es. : ipertensione; diabete mellito. 4) MALATTIE DOVUTE AD UN SINGOLO GENE CON PARTICOLARI MODALITA’ DI TRASMISSIONE. a) malattie da amplificazione di triplette b) malattie da mutazioni del DNA mitocondriale c) malattie la cui trasmissione è influenzata dall’imprinting genetico o dal mosaicismo gonadico

40. MUTAZIONE= modificazione del DNA stabile e trasmissibile • GERMINALE  trasmessa alla prole • SOMATICA  non trasmessa alla prole • - SPONTANEE • - INDOTTE = dovute all’azione di un mutageno • Esempi di agenti mutageni: • - fumo di sigaretta • - sostanze chimiche di uso industriale • - pesticidi • - additivi industriali • - radiazioni • N.B. Sebbene il materiale genetico (DNA) sia lo stesso in tutti gli esseri viventi, il potere mutageno di una data sostanza può variare (anche molto) in specie diverse (possibilità di penetrare nelle cellule, metabolismo, ecc.).

41. EFFETTI DI UNA MUTAZIONE • Nessun effetto • Sintesi di una proteina alterata (es. anemia falciforme) • Riduzione dell’efficienza di trascrizione (es. Β-talassemia) • Esempi • MUTAZIONE NON DANNOSA • Forma e consistenza del padiglione auricolare / mento con fessura o meno • MUTAZIONI “FASTIDIOSE” (più o meno dannose) • Brachidattilia / calvizie / nanismo / emofilia / diabete • MUTAZIONI LETALI • - Morbo di Tay-Sachs / fibrosi cistica / distrofia muscolare di Duchenne

42. RICHIAMI DI TERMINOLOGIA GENETICA OMOZIGOTE entrambe le copie di un determinato gene sono uguali ETEROZIGOTE due alleli diversi per un determinato locus Carattere DOMINANTE è espresso completamente nell’eterozigote (cioè anche in presenza di una sola copia dell’allele dominante) Carattere RECESSIVO  è espresso solo nell’omozigote Malattia DOMINANTE colpisce ogni individuo che possiede almeno una copia dell’allele mutato eterozigote  portatore Malattia RECESSIVA omozigote  malato

43. Fanno eccezione a questa regola i geni posti sul cromosoma X per i quali i maschi sono EMIZIGOTI (ne hanno cioè una sola copia)  I geni recessivi posti sul cromosoma X vengono sempre espressi nel maschio MALATTIE MENDELIANE dominanti - AUTOSOMICHE recessive - LEGATE ALLA X

45. Se questo 50% non basta a mantenere la funzione, la malattia si manifesta anche negli eterozigoti : DOMINANTE Se questo 50% invece basta a mantenere la funzione, la malattia si manifesta solo in omozigosi : RECESSIVA

46. ALBERI GENEALOGICI convenzioni grafiche

47. EREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTE

48. CARATTERISTICHE DELLE MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI CIASCUN INDIVIDUO CHE EREDITA IL GENE MUTATO EREDITA ANCHE LA MALATTIA, indipendentemente dalla presenza dell’altro allele (in pratica tutti i malati sono eterozigoti) - ogni individuo affetto ha un genitore affetto - il carattere patologico compare in ogni generazione - maschi e femmine sono ugualmente colpiti - una persona affetta che si incrocia con una persona normale ha in media metà della prole affetta e metà normale - la prole dei parenti sani delle persone affette è normale ESPRESSIVITA’  grado in cui si presentano i sintomi nel soggetto (dovuta all’interazione del gene mutato con gli altri geni) Se l’espressività è così bassa che la malattia non appare per nulla (anche se l’albero genealogico darebbe il gene come presente in quell’individuo) si parla di non penetranza ( o penetranza incompleta)

49. Malattie autosomiche dominanti • Mutazioni associate a perdita di funzione (più frequenti) • riduzione della quantità di prodotto genico • sintesi di una proteina inattiva • Nel caso delle malattie autosomiche dominanti queste mutazioni interessano due gruppi principali di proteine non enzimatiche: • a) PROTEINE REGOLATRICI (es. ipercolesterolemia familiare) • b) PROTEINE STRUTTURALI (es. malattie del collageno) • 2) Mutazioni associate ad acquisizione di funzione (meno frequenti) • La proteina codificata dall’allele mutato acquista delle proprietà che non sono presenti nella proteina normale (in genere proprietà tossiche)

50. IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE Malattia ereditaria autosomica dominante (la cui sintomatologia è comunque più grave negli omozigoti per il gene patologico). La malattia è caratterizzata da un forte aumento dei livelli del colesterolo plasmatico (>> 800 mg/100 ml; v.n. < 200 mg/100 ml) che si associa a gravi forme di aterosclerosi (che compaiono in età giovanile, talvolta anche nei bambini) e aumentata incidenza di malattie coronariche. Il colesterolo plasmatico aumentato è quello legato alle LDL (low density lipoproteins). La malattia è causata da una riduzione (o assenza) del RECETTORE PER LE LDL nella membrana plasmatica delle cellule dei pazienti portatori di questo difetto genetico.