Noi realitati in terapia neoplasmului INHIBITORII DE ANGIOGENEZĂ Dr. Rodica TUDOR Centrul Medical Batiştei Bucureş

1. Noi realitati in terapia neoplasmului INHIBITORII DE ANGIOGENEZĂ Dr. Rodica TUDOR Centrul Medical Batiştei Bucureşti - România

2. LIMFANGIOGENEZA =NEOREŢEA CAPILARĂ CARCINOGENEZA Celule vasculare endoteliale deja diferenţiate Multiplicare Invazia stromei neoreţea capilară Migrare Organizare tridimensională ANGIOGENEZA =ANGIOGENEYA + LIMFOGENEZA + VASCULOGENEZA Influx de celule promotoare vasculare endoteliale din măduva osoasă Diferenţiere poduri vasculare Multiplicare Perete vascular scindat VASCULOGENEZA= PODURI VASCULARE DIN VASELE DEJA PREEXISTENTE

3. EMBRIONARĂ POST - NATALĂ NEUROBIOLOGIE • NEUROGENEZĂ • SUPRAVIEŢUIRE • CREŞTERE AXON • PROCESE CEREBRALE COMPLEXE • spaţialitatea • învăţarea asociativă ANGIOGENEZA PATOLOGIE VASCULARĂ PATOLOGIE NONVASCULARĂ • BOLILE OCULARE VASCULARE • retinopatia diabetică • distrofia maculară • HIPOXII TISULARE • ATEROSCLEROZA • TUMORI • INFLAMAŢII CRONICE

4. I. HIPOXIA II. HIPOGLICEMIA HIF 1α; Β + HIF 2 VEGF - INDEPENDENT DE HIF VEGF + O2 PHD - O2 + EXPRESIE GENICĂ MECANISME DECLANŞATOARE V. ANGIOPOETINELE III. ONCOGENELE IV. CITOKINELE ras myc Fig.1.7

5. Hipoxia • ROS • Nutrient deprivation • Cytokines HIFs and PHD Ras, myc ER Stress response Autocrin GF factor quality modification of vessels Ang.1. Ang.2. VEGF FGFs PDGFs Etc. TSP1 TSP2 Etc. Positive regulators inhibitors

6. R1hematopoietic carcinogenetic R2 - embriogeneza R1 R2 RECEPTORI MOLECULARI VEGFs. [Factori vasculari endoteliali de creştere] [receptori tirozinkinazici] A B C – R3 – limfogeneza D – R3 – limfogeneza PLGFs – R1 = expresie genică

7. FGFs[factorii de creştere fibroblastici] • PDGFS[factorii de creştere derivaţi din trombocite] • ANGIOPOETINE • ANG 1 – retină • ANG 2 • NETRIUS • NO + ch/DELTA • ENZIME PROTEOLITICE • ACTIVATORI DE PLASMINOGEN • METALOPROTEAZELE (MMP)

9. Sutent® - terapie de linia I si II în RCC metastatic

10. Cancerul renal: epidemiologie • În UE sunt diagnosticate anual 55600 de cazuri noi de cancer renal • România3: • Incidenţă: bărbaţi 791 cazuri femei 478 cazuri • Prevalenţă la 5 ani: bărbaţi 2124 cazuri femei 1465 cazuri • Reprezintă 3% dintre toate neoplaziile la adulţi şi a 6-a cauză de deces • Incidenţă bărbaţi vs femei: 1,5-3,1 :1 • 25-30% dintre pacienţi au formă metastatică la diagnostic 1.Druker B. Cancer Treat Rev 2005. 2. Surveillance, Epidemiology and End Results Registry.http://www.seer.cancer.gov.3.www.iarc.globocan 2002

12. Biologie moleculară: calea VHL • Boala von Hippel Lindau = boală rară cu transmitere autosomal dominanta asociată cu multiple carcinoame cu celule clare (renale, cerebrale, osoase, pancreatice) • 1993 - gena VHL a fost identificată pe cromozomul 3p25-26 • Mutaţia somatică în gena VHL este prezentă la >70% dintre cazurile sporadice de carcinom renal cu celule clare • Mutaţia VHL induce supra expresia TGF-α, cu activarea PDGFR, EGFR • Mutaţia VHL induce dereglarea căii VEGF cu activarea VEGFR angiogenezei patologice Linehan Wm et al.Cancer:Principle & Practice in Oncology;Lippincott Williams & Wilkins.2001:1362-1396;CohenH et al. N Engl J Med 2005;353: 2477-90

14. Grupe echilibrate Adaptat după Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007, 356:115-124

15. SUTENT®a indus o rată de răspuns de 5 ori mai înaltă vs IFNîn linia I a mRCC P<.001 28%(95% CI:23.0, 32.3) Pacienţi cu răspuns parţial 5%(95% CI:3.3, 8.1) SUTENT®(n=375) IFN(n=375) RP a fost definit ca şi reducerea cu ≥30% a sumei dintre cele mai mari diametre ale leziunilor urmărite. Data on file. Pfizer Inc, New York, NY; Therasse P et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92:205-216.

16. Profil de tolerabilitate *Cea mai mare frecvenţă, P<0.05 Motzer RJ, et al. ASCO 2006 (Plenary Presentation)

17. Sutent®: Profil de siguranţă acceptabil *Cea mai mare frecvenţă, P<0.05 Motzer RJ, et al. ASCO 2006 (Plenary Presentation)