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TERAPIE ADIUVANTI e CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE

TERAPIE ADIUVANTI e CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE. Dr. Isacco Falco Bassano del Grappa 25 Gennaio 2012. EFFETTI DELLO SCREENING E DELLA TERAPIA ADIUVANTE SULLA MORTALIT Á PER TUMORE. TERAPIE ADIUVANTI. CHEMIOTERAPIA RADIOTERAPIA ORMONOTERAPIA TERAPIA TARGET. RADIOTERAPIA. RADIOTERAPIA.

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TERAPIE ADIUVANTI e CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE

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  1. TERAPIE ADIUVANTI e CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE Dr. Isacco Falco Bassano del Grappa 25 Gennaio 2012

  2. EFFETTI DELLO SCREENING E DELLA TERAPIA ADIUVANTE SULLA MORTALITÁ PER TUMORE

  3. TERAPIE ADIUVANTI • CHEMIOTERAPIA • RADIOTERAPIA • ORMONOTERAPIA • TERAPIA TARGET

  4. RADIOTERAPIA

  5. RADIOTERAPIA • indicata sempre dopo chirurgia conservativa per ca infiltrante o in situ • l’omissione aumenta il rischio di recidiva locale • dose: di 50 Gy in 25 sedute su tutta la mammella + sovradosaggio di 10-30 Gy sul letto tumorale (boost) • se paziente non pratica chemioterapia dovrebbe iniziare il prima possibile e comunque non dopo 12 settimane dall’intervento • se la paziente pratica chemioterapia inizio radioterapia viene posticipato al termine chemioterapia

  6. CHEMIOTERAPIA

  7. CONCETTO DI CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE POST-CHIRURGIA Somministrazione per via sistemica di un trattamento dopo terapia locoregionale ottimale che abbia ottenuto il controllo del focolaio neoplastico primario

  8. RAZIONALE DELL’UTILIZZO DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE • Distruggere le micrometastasi presenti nel: -75% delle pz con LFN+ -20-30% delle pz con LFN- • La frazione di crescita delle micromts è > rispetto alle masse tumorali clinicamente evidenti • L’efficacia dell’adiuvante si riduce se si allunga l’intervallo tra intervento e CT e se le dosi sono ridotte

  9. CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Regole generali • Durata di 6-8 mesi (6-8 cicli di trattamento) • 1-4 settimane dopo il trattamento loco-regionale • Non evidenza clinica né strumentale di mts a distanza • Polichemioterapia superiore a monochemioterapia

  10. CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Quando trattare ? Sulla base dei dati disponibili è indicato offrire la CT a tutte le pazienti a rischiointermedio/alto secondo leLinee guida di Saint Gallen

  11. DETERMINAZIONE DEL RISCHIOFattori prognostici • Stato linfonodale • Diametro tumorale • Stato dei recettori ormonali • Grado patologico • Età • HER-2 (c-erbB2)

  12. ER+ e/o PgR+ Non Endocrino responsive Saint Gallen Consensus Conference 2005 N- e tutte le seguenti: • pT< 2 cm • G1-2 • Età>35 aa • Assenza di invasione vascolare • ErbB2 - RISCHIO BASSO 1. N- ed almeno una delle seguenti: • N- • ErbB2- • assenza di invasione • vascolare RISCHIOINTERMEDIO • pT >2 cm • G3 • Età<35 aa oppure 2. N+ (da 1 a 3 ln) senza invasione vascolare ed ErbB-2 - N+ (> 4 ) oppure ogni N con: • Erb-B2 + • e/o invasione vascolare • N+, • ErbB2+ • invasione vascolare RISCHIO ALTO

  13. Classificazione molecolare

  14. CLASSIFICAZIONE MOLECOLARE Hu et al. BMC Genomics 2006

  15. NUOVO MODO DI CLASSIFICAZIONE TUMORE MAMMELLA • Basal like er- pgr- HER- • Luminal like a e b er+ pgr+ HER2- • Neoplasie her amplificate er- pgr- HER+++

  16. FATTORE PROGNOSTICO: indica rischio di ripresa di malattia indipendentemente dal tipo di terapia praticata • FATTORE PREDITTIVO: da indicazione a miglioramento outcome con una determinata terapia indipendentemente da prognosi

  17. Nella neoplasia mammaria due fattori prognostici sono anche predittivi: • ER e PGR (risposta a ormonoterapia) • HER 2 (risposta a terapia antiher2 mirata)

  18. St Gallen Consensus 2011 Prognosi peggiore

  19. CLASSIFICAZIONE MOLECOLARE E TERAPIA • LUMINAL A (chiara ormonoresponsività): ormonoterapia • LUMINAL B (non chiara ormonoresponsività): ormonoterapia +/- chemioterapia in base ad altri fattori prognostici. • BASAL LIKE: chemioterapia • TUMORI HER2 overespresso: terapia antiher 2 e di solito chemioterapia e a seguire ormonoterapia se anche recettori positivi

  20. SCHEMI DI CHEMIOTERAPIA • Schemi di prima generazione tipo CMF (Paz a basso rischio o pazienti non in grado di sopportare trattamenti più aggressivi) • Schemi di seconda generazione con Antracicline (Pazienti a medio rischio di ripresa ad es per T e linfonodi positivi 1-3) • Schemi di terza generazione comprendenti antracicline e taxani (Pazienti ad alto rischio ad esempio paz con linfonodi positivi >4 o molto giovani)

  21. TAXANI IN ADIUVANTE:AC x 4 vs AC x 4 +Taxolo x 4 Un Taxano può dare il 3 - 3,5 % in più in OS vs antracicline, come queste vs CMF

  22. CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Riduzione di ricadute e morte 22-34% 10-27% Ricadute Morte

  23. ORMONOTERAPIA

  24. Risposta L’espressione degli ER è altamente predittiva della risposta all’ormonoterapia Frequenza ER-PgR+/ ER+PgR- ER+PgR+ ER-PgR-

  25. Attuali strategie di ormonoterapia adiuvante Premenopausa Postmenopausa GnRH analoghi oppure Ovariectomia Antiestrogeni oppure in associazione con Antiaromatasici Antiestrogeni aromatasi periferica

  26. ORMONOTERAPIA NEL CARCINOMA MAMMARIO CHI?… ER+ in tutti i casi (comprese le donne preM e/o N-) COME?… Blocco del recettore per gli estrogeni: • Tamoxifene Soppressione della sintesi di estrogeni • preM : ablazione ovarica con GnRH analoghi (associati al tam) • postM : inibitori dell’aromatasi

  27. ORMONOTERAPIA ADIUVANTE Riduzione di ricadute e morte 37-54% 10-33% Ricadute Morte

  28. TAM IA TAM x 5 anni IA x 5 anni ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IA x 5 anni

  29. NEOPLASIE A PROGNOSI PEGGIORE • BASAL LIKE (TRIPLO NEGATIVO) • NEOPLASIE HER OVERESPRESSE

  30. NEOPLASIE BASAL LIKE Caratteristiche cliniche • pazienti giovani • presenza di carcinomi intervallo • portatrici di mutazioni BRCA1 Caratteristiche patologiche • Alto grado di malignità • Alta attività proliferativa

  31. PARADOSSO DEI TUMORI TRIPLI NEGATIVI TUMORI A CATTIVA PROGNOSI PUR ESSENDO MOLTO CHEMIORESPONSIVI PERTANTO USARE SEMPRE LA MIGLIORE CHEMIOTERAPIA POSSIBILE INDIPENDENTEMENTE DALLO STADIO DI MALATTIA

  32. RECETTORE HER2 : TRANSDUZIONE DEL SEGNALE TRANSMEMBRANA Fattore di crescita Sito di legame Membrana plasmatica Attività della tirosinchinasi Transduzione del segnale al nucleo Citoplasma Nucleo Attivazione gene Divisione cellulare

  33. HER family and downstream signaling ErbB2-ErbB4 EGFR-ErbB4 ErbB3-ErbB3 ErbB2-ErbB3 EGFR-ErbB2 EGFR-EGFR ErbB3-ErbB4 ErbB2-ErbB2 + + + + + + + + + + + + + Each receptor has some homology with the others but they vary in terms of ligand binding and tyrosine kinase activity.

  34. TRASTUZUMABNEL CARCINOMA MAMMARIO(HERCEPTIN) • Anticorpo monoclonale “umanizzato” • Diretto contro HER2/neu • Approvato dalla FDA nel 1998

  35. TRASTUZUMAB • Il recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano (HER 2) è iperespresso nel 20-30 % dei carcinomi mammari • L’iperespressione dei recettori HER 2 sulla superficie cellulare induce un’attivazione incontrollata della crescita cellulare e la trasformazione in cellula tumorale • Trastuzumab: anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato anti HER 2 ad alta specificità

  36. TRASTUZUMAB ADIUVANTE Riduzione del rischio 50% 27-30% Ricadute Morte

  37. RISULTATI • Per i tumori mammari HER-2 positivi, l’aggiunta del Trastuzumab alla chemioterapia riduce il rischio di ripresa di malattia e/o di tumore controlaterale a 3 anni del 52% e il rischio di presentare metastasi a distanza diminuisce col tempo • Il beneficio è presente in tutti i sottogruppi di pazienti • I risultati, a un follow-up mediano di 2 anni, dimostrano un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza (riduzione del rischio relativo del 33%).

  38. Overall survival by trastuzumab treatment group Dawood S, et al. J Clin Oncol 2010;28:92-8.

  39. SCENARI Solo OT x 5-10 anni CT x 4-6 mesi OT x 5-10 anni CT x 4-6 mesi OT x 5-10 anni HER x 1a HER x 1a

  40. COSA FARE NELLA PRATICA CLINICA ?

  41. Rischio di recidiva Beneficio dal trattamento Effetti tossici Preferenze della paziente TERAPIE “SU MISURA” Terapia Ottimale

  42. TERAPIA NEOADIUVANTE: La Storia • La chemioterapia primaria fu usata, inizialmente, nelle pazienti con tumori mammari localmente avanzati ed inoperabili • Alla fine degli anni 80 dimostrò di aumentare la percentuale di chirurgia conservativa nelle pazienti con tumori operabili ma voluminosi • Da allora, con la disponibilità di farmaci più efficaci, è ulteriormente aumentata la possibilità di chirurgia conservativa

  43. TERAPIA NEOADIUVANTE O PRIMARIA operabile localmente avanzato obbligatorio opzionale

  44. TERAPIA NEOADIUVANTE O PRIMARIA Raggiungere remissione completa patologica obiettivi Rendere possibile la chirurgia (conservativa) Eliminare le micrometastasi Testare la sensibilità ai farmaci

  45. TERAPIA NEOADIUVANTE e pCR pCR: Risposta patologica completa totale assenza all’esame istologico di cellule tumorali Ca mammario 20-40 % pCR :aumento della sopravvivenza

  46. RISULTATI • Con 3 - 4 cicli di regimi tradizionali: • Possibilità chirurgia conservativa : 70% • pCR 5 % circa • Con regimi contenenti nuovi farmaci e 6-8 cicli: • Possibilità chirurgia conservativa : 80% • pCR 15% circa • Con 6-8 cicli contenenti antracicline seguiti da un regime efficace cross non-resistente (taxani): • Possibilità chirurgia conservativa : 90% • pCR 30-40% circa (soprattutto tumori triplo negativi) • Con 4 cicli + Trastuzumab: pCr 30-60%

  47. TERAPIA NEOADIUVANTE O PRIMARIA Localmente avanzato e mastite CT primaria Chirurgia OT se OR+ CT adiuvante ? RxT mastectomia svuotamento ascellare

  48. TERAPIA NEOADIUVANTE O PRIMARIA Operabile ab initio OT se OR+ RxT CT primaria Chirurgia CT adiuvante ? chirurgia conservativa: 60-90% svuotamento ascellare

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