Les boucles corticaux-souscorticaux

1. Les boucles corticaux-souscorticaux Glyn GOODALL Modélisation Neurosciences 5 mars 2007

2. Les 4 approches • Anatomie • Connections • Physiologie • Neurotransmetteurs • Pathologie • Maladie de Parkinson • Chorée de Huntington • Fonctions • Contrôle de la motricité ?

3. Catégorisation des désordres moteurs • Hyperkinetique • Chorées • Ballismes • Tics • Hypokinétique • Parkinsonianism • Dystonie

4. Cortex GP Glu PF Striatum GABA ? Ach GABA GABA DA SNc SNr Le modèle de Penney et Young, 1983 Les débuts du concept • Entrées : • Cortex • Complex Parafasiculaire • SNc • Synapses DA • (sur interneurones striatales – ACh) • Sortie doubles • Vers thalamus • Non-thalamique

5. GP Glu PF Striatum GABA ? Ach GABA GABA DA SNc SNr Les raisons du modèle P+Y • Objectif : expliquer la pharmacologie de PD et HD • Conception : les GB participent dans un boucle cortico-cortical qui contrôle les séquences motrices • Les principes : • Cortex +> striatum ->GP et SN • Inhibition des neurones inhibiteurs, produit augmentation de l’activité thalamo-cortical • DA inhibent neurones Ach qui normalement excitent neurones striataux • Perte de DA en PD, permet aux ACh de stimuler seuls, conduisant à plus d’activité thalamo-cortical • En HD, c’est perte de Ach stimulation • = Moins de force pour programme en cour => plus d’intrusions Cortex

6. Les difficultés du modèle P+Y • Prediction : lesions striatales -> hyperkinésie (FAUX) • Pourquoi lésions NST induisent hyperkinésie? • Lésions DA augmentent recepteurs GABA du SNr ! • On devrait voir diminution! • Donc, DA doit inhiber vers GP, mais exciter vers SNr!! (Comment, si c’est le même neurone?) • Etudes electrophy impliquaient pour DA striatale • Inhibition des neurones … ou excitation??

7. Modifications nécessaires • Le striatum n’est PAS homogène • Striosomes vs. Matrice • Heterogenité neurochimique et connectivité • Incorporation de la voie Striatum-NST-GP • Donc, une voie indirecte! • Explications des effets de pathologies structurelles et conséquences fonctionelles

8. Double-Circuit(Albin et al., 1989) • La voie directe facilite les mouvements, tandis que • l’activité de la voie indirecte tend • à réduire les mouvements inappropriés

9. Lésion NST -> Hyperkinésie Lésions ou blocage des entrées NST -> Plus d’inhibition sortante Moins d’nhibition vers Thalamus Donc, HD serait dû à une perte neuronale projetant vers GPe Si on Bloque D2, on libère la voie qui va au GPe, réduisant les effets Application : Hyperkinésie Cortex (AMS/CPM/CM) Cortex (AMS/CPM/CM) Striatum Striatum Lésion/Blocage D2 D2 D1 D1 - - + + Voie Voie Voie Voie Voie Voie hyperdirecte hyperdirecte indirecte indirecte directe directe SNc SNc Thalamus Thalamus (VA, VL) (VA, VL) GPe GPe Tronc cérébral Tronc cérébral Moelle épinière Moelle épinière GPi GPi / / SNr SNr NST NST NPP, FR, tronc cérébral NPP, FR, tronc cérébral

10. Ce sont les Neurones DA du SNc qui meurent Ceci induit moins d’excitation de la voie directe Et moins d’inhibition de la voie indirecte Conséquence : la sortie inhibitrice du GPi est fortement augmenté Plus d’inhibition vers thalamus = moins d’excitation vers cortex moteur Application à la Maladie de Parkinson

11. Implications • Les structures de sorties des GB reçoivent des influences opposées par les 2 circuits • Les sorties étant GABA, l’effet d’une stimulation du GPi est de freiner l’expression des programmes moteurs corticaux • L’activation de la voie directe induit un effet permissif sur l’activité corticale • Par desinhibition des voies thalamo-corticales • L’activation de la voie indirecte répriment l’activité corticale • En renforçant l’inhibition thalamo-corticale • Si on dérange l’équilibre du système • Suractivité de la voie directe -> trop de stimulation corticale -> apparition de hyperkinésie (HD et ballisme) • Suractivité de la voie indiecte -> difficulté de choix des programmes moteurs -> hypokinésie (MP)

12. Le modèle parallèle(Alexander et al., 1990)

13. MP et MPTP