Le dépistage des aneuploïdies foetales

1. Dr BRIDERON J-M, Gyn-Obs, KOUROU le 13/1/01 Le dépistage des aneuploïdies foetales

2. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 Etat des lieux Augmentation fréquence des aneuploïdies avec l'âge de la mère (et aussi du père) + Vieillissement de l’âge moyen à la maternité (29 ans) = doublement taux des aneuploïdies en 15 ans 1 T 21 pour 700 naissances 1 T18 /1 XO pour 10 000 naissances 1 T13 pour 20 000 naissances

3. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 Dépistage : principes (1) BUT : informer la patiente, avec son accord formel, sur l'état de santé de son enfant. Elle seule décidera correctement informée du devenir de sa grossesse. L'objectif du dépistage n'est pas d'éliminer les aneuploïdies.

4. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 Dépistage : principes (2) TOUS les examens médicaux sont imparfaits et génèrent : 1) des vrais positifs : V+ 2) des faux positifs : F+ 3) des vrais négatifs : V- 4) des faux négatifs : F- La valeur informative d'un test (ou valeur prédictive) dépend de : • la répartition de ces différents résultats • ET de la prévalence de la maladie

5. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 Dépistage : principes (3) A qualité de test identique : 1) la valeur informative est quasiment proportionnelle au taux de malades dans le groupe étudié (prévalence). 2) plus la prévalence initiale (pré-test) est forte plus la probabilité que le patient avec un test + soit vraiment malade sera élevée (probabilité post-test).

6. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 Dépistage : principes (4) Prévalence pré-test faible test de dépistage (nombreux faux +, simple, bon marché, peu pénible, non dangereux) Prévalence post-test plus forte

7. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 Dépistage : principes (5) Le test de dépistage donne un résultat sous la forme d'un facteur de concentration (FC) Appliqué à la prévalence initiale (PI) Il permettra de calculer une nouvelle prévalence post-test (PPT) : PI x FC = PPT

8. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 Dépistage : outils 1) Age de la patiente (+ atcd) 2) Echo 1er trimestre : ETG1 3) Marqueurs sérologiques du 2ème trimestre : MS2 4) Echo 2ème trimestre : ETG2 5) Marqueurs sérologiques du 1er trimestre : MS1

9. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 Diagnostic : outils 1) AMNIOCENTESE A 16/17 SA et Réponse en 3 semaines Fiable (mais pas 100%) Complications : 0,5/1% de pertes foetales, accouchements prématurés, retentissement maternel 2) BIOPSIE DE TROPHOBLASTE A 10/12 SA et réponse en 2 jours Quelques mosaïques (faux positifs) Complications : 0,5 à 1% de pertes foetales

10. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 Age patiente Seuil à 38 ans dépiste 1/4 des T21 La majorité (3/4) des T21 naissent de femmes de moins de 38 ans 30 ans : 1 T21 sur 895 (0,1%) 35 ans : 1 T21 sur 356 (0,3%) 38 ans : 1 T21 sur 167 (0,6%)

11. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 ETG1 : intérêts 1) datation 2) clarté nucale : aneuploïdies (trisomie, monosomie X0) malformations (cardiopathies) Syn. géniques (OCD, etc) 3) morphologie embryon 4) gémellité (forme anatomique) 5) risque de toxémie 6) risque d'accouchement prématuré ?

12. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 ETG1 : clarté nucale (1) 1) Zone transonore transitoire au niveau du cou des embryons en fin de 1er trimestre. 2) Plus elle est épaisse plus le risque d’aneuploïdie augmente : pas de valeur seuil, pas de clarté nucale normale. La clarté nucale en millimètres est transformée en facteur de concentration

13. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 ETG1 : clarté nucale (2) 1,5 mm 4,3 mm

14. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 ETG1 : clarté nucale (3) Risque initial dû à l’âge (prévalence T21 initiale) Multiplié par le facteur de concentration de la clarté nucale Risque post-clarté nucale (prévalence T21 post-test)

15. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 ETG1 : clarté nucale (4) EXEMPLE Risque initial à 30 ans à 40 SA : 1/895 Clarté nucale à 11 SA : 2,6 mm Facteur de concentration : 18,5 Risque post-clarté nucale à 40 SA = 1/895 x 18,5 = 1/50

16. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 ETG1 : clarté nucale (5) Tous les risques sont calculés à la date du test soit 12 SA (1/3 des T21 meurt in utero) : • Risque à 30 ans à 12 SA : 1/600 (au lieu de 1/895 à 40 SA) • Clarté nucale à 11 SA : 2,6 mm • Facteur de concentration : 18,5 • Risque post-clarté nucale : 1/600 x 18,5 = 1/33 au lieu de 1/50 à 40 SA N-B : augmentation de prévalence (1/895 -> 1/600) = augmentation valeur informative

17. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 ETG1 : clarté nucale (6) Efficacité en 1998 (seuil 1/200 et terme 12 SA) Sensibilité : 77% (1 T21 sur 4 n'est pas dépisté +++) Faux positifs : 5% Valeur prédictive + : 1/20

18. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 ETG1 : morphologie Dépiste de nombreuses malformations : 1) membres 2) paroi abdominale 3) pôle céphalique 4) appareil urinaire 5) etc La découverte d'une anomalie augmentant le risque de dyskaryotypie

19. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 ETG1 : en pratique ETG1 = critère de qualité du suivi de la grossesse 1) information préalable de la patiente 2) entre 11-13 SA (idéal : 12 SA) 3) demande de dépistage des dyskaryotypies mentionnée sur la prescription

20. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 MS2 (1) Dosage sanguin à 15-18 SA de 2 à 4 marqueurs : • HCG total : augmente • AFP : baisse • O3 non conjugé : baisse • Inhibine A : augmente

21. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 MS2 (2) 1) impose un terme très précis (1 semaine d’erreur multiplie ou divise le risque par 2) donc ETG +++ 2) entre 15 et 17,6 SA 3) formalisme : infos, labos et réactifs, et logiciels doivent être agréés 4) dépistage ciblé T21 5) facteurs d’erreur : obésité, tabagisme, diabète, FIV, sexe, origine ethnique, gémellaire ...

22. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 MS2 (3) Efficacité en 1998 (seuil 1/250 et terme 15 SA) Sensibilité : 73 % (1 T21 sur 4 n'est pas dépisté) Faux positifs : 11 % Valeur prédictive + : 1/168

23. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 MS2 : problèmes (1) Le calcul du risque sérologique utilisent la prévalence de T21 en fonction de l'âge maternel. Or, cette prévalence est FAUSSE pour les femmes qui ont déja eu un dépistage par la clarté nucale. Dans ce cas, il faut utiliser la prévalence post-clarté nucale.

24. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 MS2 : problèmes (2) R. pré-test âge = risque dû à l'âge FCcn = facteur de concentration de la clarté nucale R. post-CN = risque post-clarté nucale FCs = facteur de concentration de la sérologie R. post-séro = risque post-sérologique

25. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 MS2 : problème (3) SEROLOGIE = FAUX RESULTAT Résultat le plus souvent surestimé => donc indication abusive d'amniocentèse: • Chères : 2500 F • Dangereuses : 0,5 à 1% FCS • Anxiogènes : 75 000 (10%) • Consomment temps-médecin

26. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 MS2 : problèmes (4) 1) Malgré de nombreux facteurs d’imprécision les résultats sont donnés sans écart-type 2) Résultats basés sur des données fausses 3) Bloque l’adaptation aux avancées médicales par peur du médico-légal

27. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 MS2 : problèmes (5) Si le Praticien utilise la CN et les MS2 il court le risque d'être poursuivi pour avoir: 1) entrainé la perte indue d'un foetus sain(pas de recalcul du risque sérologique qu'il savait faux) 2) laissé passer un trisomique 21 (s'il recalcule le risque sérologique qui ne dépiste que 2/3 à 3/4 des T21)

28. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 MS2 : solutions Au nombre de trois (3) : 1) n'utiliser que la méthode de la clarté nucale 2) n'utiliser que les marqueurs sérologiques 3) utiliser la technique de calcul durisque intégré

29. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 MS2 : le risque intégré Il suffit d'appliquer le facteur de concentration de la clarté nucale (FCcn) au risque sérologique (RS) pour obtenir un résultat correct ou risque intégré (RI) : RS x FCCN = RI

30. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 MS2 : risque intégré (2) 1/150 x 0,4 = 1/375 R. séro x FCcn = RI

31. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 ETG2 Entre 20 et 22 SA Malformations qui sont évocatrices d'aneuploïdie : CAV, atrèsie duodénale, omphalocèle, etc. Recherche de "petits signes" d'intérêt quasi nul chez une patiente ayant déja passé un 1er dépistage (prévalence pré-test très basse) : pyélectasie, focus ... Informatif chez les patientes non dépistées antérieurement.

32. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 MS1 Même principe que les MS2 Dosage sanguin à 10-14 SA : • béta-HCG libre • PAPP-A Sensibilité de 60% (5% faux +) Combiné avec la clarté nucale selon la méthode du risque intégré la sensibilité pourrait atteindre les 90%

33. O.S.C.A.R. (One Stop Clinics for early Assessment of fetal Risk) 1-> dosage des 2 marqueurs 2-> mesure clarté nucale 3-> calcul du risque 4-> caryotype par biopsie trophoblaste Sensibilité 90% et faux + : 5% Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 MS1 (2)

34. Dr J-M BRIDERON le 4/1/01 CONCLUSIONS 1)Le but du dépistage n’est pas eugénique mais informatif ++++ 2) Importance de la prévalence 3) Faux standard : le triple-test 4) L'indispensable : la clarté nucale 5) Sensibilité 60/70% maximum 6) Règle des 12-22-32 SA 7) En médecine comme en Amour “jamais” et “toujours” sont rares