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Inhibition of hypothalamic Foxo 1 expression reduced food intake in diet-induced obesity rats

Inhibition of hypothalamic Foxo 1 expression reduced food intake in diet-induced obesity rats. J Physiol 587.10 2341-2351, 2009. Obesidade. Desequilíbrio entre ingestão alimentar e gasto energético. Hipotálamo. Peptídios  ingestão alimentar Sinais neurais, metabólicos e humorais

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Inhibition of hypothalamic Foxo 1 expression reduced food intake in diet-induced obesity rats

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Presentation Transcript

  1. Inhibition of hypothalamic Foxo 1 expression reduced food intake in diet-induced obesity rats J Physiol 587.10 2341-2351, 2009

  2. Obesidade Desequilíbrio entre ingestão alimentar e gasto energético

  3. Hipotálamo Peptídios  ingestão alimentar Sinais neurais, metabólicos e humorais Insulina e leptina  inibem apetite

  4. Matsuzaki et al., 2003

  5. FOXO 1 hipotalâmica importante regulador da ingestão alimentar e do balanço energético • transcrição de neuropeptídios orexigênicos: NPY e AgRP  Transcrição de POMC (anorexígeno)

  6. Objetivos Verificar a contribuição da Foxo1 hipotalâmica na ingestão alimentar e no ganho de peso em ratos com obesidade induzida pela dieta (DIO) Microinfusão icv de Foxo1-ASO no hipotálamo

  7. Métodos Ratos Wistar machos de 4 semanas de idade Controles: dieta padrão DIO: dieta hiperlipídica por 8 semanas

  8. Parâmetros fisiológicos e metabólicos • TTI (1U/kg pc insulina) após 6 h de jejum • Glicemia: 0, 4, 8, 12, 16 min velocidade de desaparecimento da glicose plasmática

  9. Métodos • Canulação intracerebroventricular Estereotaxia VL • Injeção de oligonucleotídios sense e antisense Foxo 1 (2x/dia) – 24, 48 e 72 h Controle Sense Antisense (ASO)

  10. Métodos • Injeção icv salina ou insulina (10-6 M) após 6h de jejum • Ingestão alimentar

  11. Métodos • Análise de proteínas no hipotálamo por WB • Extração nuclear para caracterizar a expressão e a localização subcelular de Foxo1 em hipotálamos de ratos tratados ou não com Foxo-ASO • WB com anti-CBP/p300 ou Foxo1

  12. A glicemia de jejum foi semelhante entre os grupos

  13. 63% 14% 27% 41% 41% 21% 31% 31% A insulina foi menos eficaz nos ratos DIO

  14. 50% 85%

  15. Conclusão • A microinfusão icv de insulina: • reduziu a expressão de Foxo1 no hipotálamo de ratos controles, mas não em ratos DIO • aumentou a fosforilação de Foxo 1 em extensão maior nos ratos controles que nos animais DIO

  16. Conclusão • Os dados sugerem que a fosforilação e a degradação de Foxo 1 hipotalâmica são requeridas para a indução de anorexia pela insulina • Três dias de tratamento com Foxo1-ASO reduziu a ingestão alimentar, o ganho de peso, a gordura epididimal e os níveis de insulina no jejum e aumentou a sensibilidade à insulina em animais DIO, mas não em controles • A resistência central à insulina diminuiu a fosforilação e a degradação da Foxo1 induzidas pela insulina

  17. Conclusão • Uma dieta hiperlipídica prejudicou a fosforilação hipotalâmica da Foxo1 e aumentou sua atividade nuclear, aumentando a resposta hiperfágica nos ratos • A manipulação farmacológica da Foxo1 poderia ser usada para prevenir ou tratar a obesidade

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