Farmacotécnica Industrial

1. Farmacotécnica Industrial Conceitos Pré –formulação formulação Pesquisa clínica

2. Farmacotécnica • Ciência aplicada cuja finalidade é a obtenção de preparações farmacêuticas. • Estuda a transformação de produtos naturais ou de síntese em medicamentos. (Lachmann, Liebermann, 2001) • Portanto a farmacotécnica estuda: • Formulação • Produção • Estabilidade e • Eficácia (Ansel, Popovich, Lloyd, 2000) das formas farmacêuticas.

3. Farmacotécnica industrial • Obtenção de preparações farmacêuticas na indústria. • A fabricação farmacêutica implica na produção de medicamentos em larga escala para distribuição e venda.

4. VAMOS RELEMBRAR? Alguns conceitos importantes.

5. Droga, fármaco e medicamento • Droga: • Produto de natureza animal ou vegetal que após passar por um processo de coleta, estabilização e secagem é empregado na preparação de medicamentos. • São produtos complexos que servem de matéria prima na indústria química e farmacêutica. • Fármaco: • Produto químico dotado de ação farmacológica (Prista, 1996) • Substância química que é o princípio ativo do medicamento (Portaria n.3916 de 30/10/1998) Flores de camomila (Matricariachamomilla) α - bisabolol

6. Fármaco • Agente utilizado no diagnóstico, tratamento, cura ou prevenção de doenças humanas ou de animais. • São administrados em formulações junto com agentes não medicinais denominados excipientes farmacêuticos. Ácido acetilsalicílico

7. Medicamento • O medicamento é obtido por meio de operações farmacêuticas, a partir de fármacos. • Produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa ou paliativa ou para fins de diagnóstico. É uma forma farmacêutica terminada que contém o fármaco, geralmente em associação com adjuvantes farmacotécnicos. (RDC 135, 29/05/2003) Fármaco + adjuvantes Medicamento

8. Formas farmacêuticas • Estado físico no qual se apresenta um medicamento como o objetivo de facilitar seu fracionamento, posologia, administração, absorção e conservação. (RDC n.157, 31/05/2002)

9. Formas farmacêuticas • FÁRMACOFORMAS FARMACÊUTICAS • Exemplos de formas farmacêuticas: • Solução, xarope, cápsula, comprimido, pomada, supositório, óvulo, suspensão. • Cada forma farmacêutica é única em suas características físicas e farmacêuticas e tem a sua própria formulação. Operações unitárias Melhorar a posologia, mascarar sabor e cheiro, assegurar ação.

10. Matéria prima vs. Excipiente • Excipiente: • Substância farmacêutica auxiliar que do ponto de vista farmacológico é inativa e permite que o princípio ativo tenha uma determinada forma farmacêutica • (RDC 157, 31/05/2002) • Matéria prima: • Qualquer substância ativa ou inativa, com especificação definida, utilizada na produção de medicamentos. • (RDC 134, 13/07/2001)

11. Excipientes farmacêuticos Fármaco + excipientes forma farmacêutica. • Os excipientes ou adjuvantes: • solubilizam, suspendem, espessam, diluem, emulsificam, estabilizam, conservam, colorem, flavorizam e possibilitam a obtenção de formas farmacêuticas estáveis, eficazes e atraentes.

12. Excipientes farmacêuticos • Para cada forma farmacêutica os excipientes determinam as características primárias do produto. • Contribuindo para: • Forma física • Textura • Estabilidade • Paladar • Aparência geral

13. Fabricação de um medicamento: • Seleção de princípios ativos e excipientes • que satisfaçam padrões de qualidade • que sejam compatíveis em termos químicos, físicos e terapêuticos. • Utilização de processos e equipamentos apropriados para a fabricação. • Considerações sobre biodisponibilidade do fármaco • Aplicação de medidas de controle e garantia de qualidade • Avaliação de estabilidade • Requisitos de armazenagem, prazo de validade e rótulo

14. Desenvolvimento de medicamentos

15. Desenvolvimento farmacotécnico

16. Desenvolvimento farmacotécnico • A concepção e produção de um medicamento apresenta duas fases: • Estudos de pré-formulação • Estudos de formulação

17. Estudos de pré-formulação • Pré – formulação é a caracterização das propriedades físicas e químicas da substância ativa, o efeito terapêutico, os tipos de sistemas de liberação e a rota de administração. • Os ensaios são realizados de modo geral durante a fase de estudos pré-clínicos e podem se estender até as fases clínicas I e II.

18. Estudos de pré - formulação • Conhecer o princípio ativo • Identificação do composto • Estrutura, forma e peso molecular • Polimorfismo: • Influência sobre a velocidade de dissolução. • Muitos compostos se apresentam sob duas ou mais formas cristalinas. • A riboflavina apresenta-se em três estados cristalinos com coeficientes de solubilidade de 6,8 e 120mg/ml de água a 25oC

19. Estudos de pré - formulação • Propriedades físicas: • Solubilidade em água e em diferentes pH´s • Coeficiente de partição óleo/água. • Fluidez dos pós • Propriedades químicas • Variação de temperatura e umidade • Influencia do oxigênio, ar e luz • Produtos de degradação • Método analítico • Espectrofotometria, HPLC, TLC. • Incompatibilidades e interação com excipientes.

20. Estudos de formulação • Durante os estudos de pré-formulação algumas formulações prévias são desenvolvidas e são aplicadas nos estudos clínicos iniciais. • Uma vez nas fases finais o desenvolvimento da formulação final é considerado. • Considera-se a forma farmacêutica final, cor, forma, tamanho, sabor, aparência física final, embalagem, linha de produção, entre outros.

21. Estudos de formulação • Escolha do princípio ativo • Estabilidade e incompatibilidades. • A escolha do composto ou da forma cristalina se faz em função de: • Via de administração • Considerações sobre estabilidade • Biodisponibilidade • Escolha da via de administração • Biodisponibilidade do princípio ativo • Velocidade de ação desejada • Duração do tratamento • Tipo de paciente (normal, internado, ....)

22. Formulação • Forma farmacêutica

23. Formulação • Excipientes • Importante: inércia química e inocuidade • Preferência produtos de composição química conhecida • Melhor se consta de farmacopéias. • Propriedades físicas e mecânicas • Fluidez, compresibilidade, antiaderentes,... • É importante a influência do excipiente na biodisponibilidade.

24. Formulação • Material de acondicionamento. • Natureza do material que ficará em contato com o produto (acondicionamento primário) • Produção e controle • Escolha do método de fabricação • Quais são os objetivos a serem atingidos • Qual o material utilizável • Controle dos pontos críticos. • É importante considerar eventuais repercussões sobre homogeneidade dos lotes, estabilidade e biodisponibilidade.

25. Pesquisa pré – clínica e clínica

26. Pesquisa pré – clínica • Nesta etapa os estudos são realizados • .Experimentos “in vitro”, utilizando todo o arsenal de ferramentas, métodos, técnicas e conhecimentos da equipe de cientistas. • Depois disso, estas substâncias são testadas em cobaias animais (camundongos, coelhos, cães, macacos).

27. Pesquisa pré - clínica • Substância nova. • Fase pré-clínica • Estudos da nova molécula em animais, após identificada em experimentações “in vitro” como tendo potencial terapêutico • Informações preliminares sobre atividade farmacológica e segurança • As substâncias com atividade farmacológica específica e perfil de toxicidade aceitável passam à seguinte fase • Mais de 90% das substâncias estudadas em esta fase são eliminadas. • Neste estagio não se pensa ainda no desenvolvimento da formulação final.

28. Pesquisa clínica

29. Pesquisa clínica fase I • Avaliação inicial em humanos voluntários sadios • 20 a 100 voluntários,. • Avaliar como o corpo humano responde à nova substância • Determinar melhor forma de administração e efeitos tóxicos e colaterais. • Estabelecer o perfil farmacocinético do novo fármaco: • Maior dose tolerável • Menor dose efetiva • Duração do efeito • Efeitos colaterais • Relação dose/ efeito

30. Pesquisa clínica fase II • Primeiros estudos realizados em pacientes com a doença para a qual o medicamento está sendo desenvolvido. • São estudos controlados em número limitado de pacientes (100 a 200) • Indicação da eficácia • Confirmação da segurança (medida do índice terapêutico) • Estudos dose/ resposta são realizados para determinar a dose ótima. • Biodisponibilidade e bioequivalência de diferentes formulações. • A formulação final é desenvolvida.

31. Pesquisa clínica fase III • Estudo terapêutico ampliado. • Mínimo 800 pacientes. • Compara-se o novo medicamento com outro existente no mercado. • Risco/ benefício a curto e longo prazo. • Estabelecimento do perfil terapêutico: • Indicação • Dose e via de administração • Contra indicações e efeitos colaterais • Demonstração da vantagem terapêutica • Podem aparecer novos efeitos tóxicos que não foram evidenciados antes. • Características especiais do medicamento como: • Interações relevantes • Efeitos modificadores como idade, etc. • É utilizada a formulação final desenvolvida. • Solicita-se autorização à ANVISA para produção semi industrial.

32. Pesquisa clínica fase IV • O medicamento já foi aprovado para comercialização. • Estudos pós comercialização • Farmacovigilância. • Pesquisas de novas indicações, novos métodos de administração, novas associações (extensão de linha). • Após o pedido de registro e antes da aprovaçaõ da ANVISA para comercialização do produto iniciam-se os estudos de “scaleup”. • Algumas modificações podem acontecer na formula como resultado dos estudos de scaleup”.

33. Desenvolvimento de um novo medicamento

35. Pesquisa clínica • Genéricos • Após expiração da patente do produto de linha • Contêm o mesma quantidade de fármaco na mesma forma farmacêutica. • Devem ser bioequivalentes com o produto de referência e portanto apresentar a mesma resposta clínica. • Podem diferir nos excipientes e na aparência final. • Os estudos são realizados em voluntários sadios. • O pedido de registro precisa de um relatório resumido • os estudos pré-clinicos de segurança e eficácia foram realizados pelo produto inovador. • Somente são exigidos os estudos de bioequivalência

36. O protótipo • O protótipo é a formulação que resulta dos estudos de pre-formulação e formulação • Inicialmente são preparados lotes piloto com o protótipo • Na produção industrial o protótipo dará origem a milhares de exemplares • Os ensaios clínicos são realizados com o protótipo e portanto tem que ser descrito com detalhe para facilitar sua reprodução.

37. Produção industrial Estudos de pré-formulação Estudos de formulação Obtenção de um protótipo “Scale up” Produção em escala Piloto Produção em escala industrial

38. Produção industrial • “O farmacêutico responsável deve assegurar que em uma caixa de um medicamento amostrada ao acaso em um lote do produto final da empresa, tenha o conteúdo correspondente a sua composição que consta no rótulo embora nunca tenha tocado ou visto aquela caixa” • (A. Le Hir, Noções de Farmácia Galênica)