Kliniska prövningar Läkemedelsverkets roll

1. Kliniska prövningarLäkemedelsverkets roll Björn Zethelius Enheten för Kliniska Prövningar och Licenser

2. Presentationsupplägg • LV och vårt arbete • Tillstånd för klinisk prövning • Regelverket kring klinisk prövning • Ansökan om klinisk prövning till LV • Kontakter under och efter prövning • Patientinformationen; LVs och REPNs roller • Länkar

3. Läkemedelsverkets syfte • Verka för en säker och rationell läkemedelsanvändning • Främja säkerheten och kvaliteten för läkemedelsnära produkter • Motverka missbruk av produkter inom verkets ansvarsområde • Användare av medicintekniska produkter får tillgång till säkra produkter som är lämpliga för sin avsedda användning

4. Årlig ärendevolym • Ca 440 kliniska prövningar • Ca 54 000 licenser • 3-4 Statistiker • 3 Prekliniker • 8 Läkare • 3-4 Farmaceuter • 2 kanslier, ca 10 personer

5. När behövs tillstånd för klinisk prövning från Läkemedelsverket? För varje prospektiv studie på människa av en kemisk eller biologisk substans i syfte att klarlägga dess egenskaper som ett potentiellt läkemedel Gäller även godkänt läkemedel när - syftet är att ytterligare belysa effekt och/eller säkerhet - det ges på annat sätt - det ges på icke-godkänd indikation

6. När behövs inte tillstånd från LVIcke-interventionsstudie • Läkemedlet förskrivs på sedvanligt sätt och enligt villkoren i godkännandet för försäljning • Behandlingen bestäms inte i förväg i ett prövningsprotokoll • Förskrivningen är klart åtskild från och föregår beslutet att inkludera i en studie • Ingen extra diagnostik eller övervakning • Epidemiologiska metoder för analys av data: - Ej randomiserad. - Analyser justeras för ev. skillnader

7. EU direktivet2001/20/EC • Implementera GCP och GMP • Harmonisera ansökningsproceduren • Underlätta samtidig start av internationella multicenterprövningar • Harmonisera biverkningsrapporteringen • Öka insynen • Ökat skydd för utsatta grupper

8. Läkemedelsverkets författningssamling LVFS 2003:6 (uppdaterad 2006:1) • Anpassning till EU direktivet • Gäller för klinisk läkemedelsprövning på människa • Sponsor svarar för kontakterna med LV • Tydliga tidsgränser: Frågor - 30d. Svar inom 10d. Beslut - 60 d. • EU-gemensamma blanketter • Läkemedelsmyndigheternas kommunikation förbättras med gemensamma databaser

9. Läkemedelslagen 1 • Ökat skydd för patienter/försökspersoner - information för ställningstagande - minderåriga – samtycke från båda vårdnadshavarna - de vars mening ej kan inhämtas (psykisk sjukdom mm) samtycke från god man samt närmaste anhörig - samtycke får tas tillbaka - medvetslösa – ej samtycke från anhöriga, endast från god man. I praktiken ej prövn. i Sverige

10. Läkemedelslagen 2 • Skyldighet för sponsor att tillhandahålla prövningsläkemedel utan kostnad undantag kan beviljas av Läkemedelsverket om prövningen - genomförs utan medverkan av läkemedelsindustrin - avser särläkemedel för vilka godkännandet förenats med villkor om uppföljande undersökningar - är av särskild betydelse för folkhälsan - motiveras.

11. Ansökan till Läkemedelsverket • EU- ansökningsblankett skall skickas till LV elektroniskt • EudraCT nummer skall anges • Sponsor ansöker och kommunicerar • Dokumentation som krävs för valid ansökan skall medfölja • En komplett ansökan för multicenterstudier • Alla prövningsplatser och ansvariga prövare skall listas på ett ärligt sätt.

12. Vilka dokument krävs? • Kärninformation EudraCT nummer; brev; protokoll; ansökningsblankett; lista på berörda läkemedelsmyndigheter.; IB, IMPD el förenklad IMPD eller SPC, risk/nytta värdering • Medlemstatspecifik information Patientinformation, samtyckesblankett, (lista över pågående prövningar med samma läkemedel) • IMP-relaterad information Märkning av läkemedelsförpackningen, samt ev. ytterligare beroende på aktuell IMP

13. Dokumentation för granskning • Samma version av dokumentationen till LV och etiknämnd - sponsors ansvar • Kopia av etiknämnds utlåtande till LV inom 15 dagar - sponsors ansvar • Godkännande från LV och REPN, möjligt att starta prövningen.

14. Ansökan Fördelning Prövningskansli Dag 30 svarstid 10 d. FarmaceutPreklinikerStatistikerKinetikerLäkare Komplettering Prövningskansli Läkare sluthandlägger OK Dag 30 eller 60

15. Vad kan vi på LV göra? • Finnas tillgängliga för frågor • Uppdatera hemsidan – aktuella lagar och regelverk • Erbjuda tidig kontakt/rådgivning mellan prövare/sponsor och LV • Hålla primärhandläggningstiden 30 dagar • Alltid ge skriftliga svar • Ge tydliga kompletteringskrav

16. Protokolltillägg (Amendment) 1 • Tillstånd från LV efter ansökan på fastställd blankett – för tillstånd eller för info • Väsentlig ändring eller ej? – sponsor bestämmer • Handläggs inom 35 dagar • Om LV har invändningar skall dessa beaktas alternativt ändringen inte genomföras • Beslut Godkänd eller avslag. Beakta avslagsskälen i eventuell ny ansökan.

17. Protokolltillägg (Amendment) 1När är en protokolländring väsentlig? • Patienternas/försökspersonernas säkerhet och integritet • Prövningens vetenskapliga värde • Genomförandet av prövningen • Läkemedlets kvalitet eller säkerhet

18. Kontakter under prövningens genomförande 1 ”OVÄNTAT” • Meddela om förhållanden som gällde vid tillståndsgivningen har upphört • Vid akut fara eller risk vidta behövliga åtgärder och vid avbrytande meddela LV senast inom 15 dagar (skäl, konsekvenser, åtgärder). Elektroniskt och per brev/fax • LV kan tillfälligt eller permanent avbryta prövningen • I vissa fall kan LV begära fortlöpande rapporter

19. Kontakter under prövningens genomförande 2 Biverkningar - Säkerhet • Prövaren skall rapportera till sponsor • Sponsor skall rapportera till LV och REPN alla misstänkta, allvarliga oförutsedda oönskade reaktioner direkt • Sponsor skall skicka en årlig sammanställning till LV och REPN av inträffade allvarliga oönskade reaktioner samt en säkerhetsanalys av prövningen • Utmynnar i ett uttalande om nytta-risk förhållande

20. Kontakter efter prövningens avslutande • Inom 90 dagar skicka in rapport på fastställd blankett • Vid förtida avslutning rapport inom 15 dagar på fastställd blankett med uppgift om orsak • Slutrapport inom 12 månader

21. Sponsor är läkemedelsföretag / akademisk prövare 2008

22. Prövningar handlagda under 2008 26 5 139 Vetenskapligt avslag 237

23. Etikprövning och Myndighetsprövning av Kliniska Prövningar • Oberoende myndigheter • Oberoende granskningar • Granskar olika frågeställningar, kan ge olika utfall • Prövnings direktivet inte helt tydligt avseende rollerna • Nationellt ansvar undvika dubbelarbete • REPN och LV samverkar för att eliminera gråzoner

24. Vad granskar Läkemedelsverket? • Produkten och prövningen ur ett säkerhetsperspektiv • med patienten i fokus • kvalitet (steg för steg, råvaror, tillverkning och hållbarhet) • säkerhetsdata (prekliniska och humana data) • värderar risker och väger risk mot nytta • val av jämförelsebehandling och doser • patientinformationen avseende nytta och risker, monitorering • studiens utformning (i förhållande till produkt och patienter) • studien i förhållande till riktlinjer och regelverk • identifierar prövningar som inte genererar ny information

25. EPN och LV har olika roller • EPN granskar • Design – vetenskaplighet • Forskarens kompetens • Nytta – risk förhållandet (med tyngdpunkt på den enskilde deltagande försökspersonen) • Försökspersonsinformationen • Hur samtycket att delta inhämtas • Att studien utförs enligt Helsingforsdeklarationen

26. Försökspersonsinformationen • Begripligt språk, ska ge en god uppfattning om studien • Vilka prover/undersökningar ingår • Hur går behandlingen till • Besök utöver ordinarie • Tidsåtgång • Risker/nytta • Vad förväntas av deltagande person • Saklig nivå • Frivillighet • Samt det som lagen kräver (PUL, biobankslagen, etikprövningslagen, sekretesslagstiftning m.m.)

27. Helsingforsdeklarationen • “The benefits, risks, burdens and effectiveness of a new method should be tested against those of the best current prophylactic, diagnostic, and therapeutic methods. This does not exclude the use of placebo, or no treatment, in studies where no proven prophylactic, diagnostic or therapeutic method exists” • Implementerad i lag och förordn: LVFS 2003:6

28. Kliniska Prövningar, Sammanfattning • Skall generera ny information • Säkerhet för patienterna skall beaktas • Positiv nytta/risk-balans skall föreligga • Full information för försökspersoner / patienter • Godtagbar ur etiskt perspektiv

29. Förkortningar • GCP,GMP Good Clinical/Manufacturing Practice • IB Investigators Brochure • IMP Investigational Medicinal Product • IMPD Investigational Medicinal Product Dossier • IMP Investigational Medicinal Product • LV Läkemedelsverket • LVFS Läkemedelsverkets författningssamling • REPN Regional Etikprövningsnämnd • SUSAR Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction

30. Användbara länkar Volume 10: http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol10 Audits: www.emea.europa.eu/pdfs/general/sop/0025SOP.pd f ICH GCP : http://emea.europa.eu/pdfs/human/ich/013595en.pdf Läkemedelsverket LVFS 2003:6: http://www.lakemedelsverket.se/upload/lvfs/LVFS%202006-3.pdf Läkemedelslagen: http://www.riksdagen.se/webbnav/index.aspx?nid=3911&bet=1992:859

31. Tack för uppmärksamheten!