Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica

1. Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica Mª Dolores Santos Buelga Barcelona, 27 de noviembre de 2009 III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina

2. UN POCO DE HISTORIA: los comienzos intravenosa oral Vd Q ke Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica D Ka Ke Q Vd III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina

3. UN POCO DE HISTORIA: la monitorización • Década de 1970 • Focus: reacciones adversas a medicamentos • Definición de márgenes terapéuticos → incidencia de toxicidad a digoxina, fenitoína, litio y teofilina reducida. • Creciente conocimiento de relaciones concentración-respuesta • Caracterización de perfiles cinéticos • Informática de alto rendimiento • Avances en la tecnología de análisis Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica Emergencia de la monitorización farmacocinética III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina

4. UN POCO DE HISTORIA: la monitorización • Década de 1980 • ¡¡Y la práctica de la monitorización se extendió!! • ¡Y comenzó a ser una fuente de datos que se preveía inagotable y de incalculable valor para la PK! Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica • Problema: restricciones clínicas limitan número muestras por paciente → insuficientes para análisis PK adecuado • Preocupación por tiempos de muestreo y aplicación de métodos simples para determinar parámetros PK en el paciente III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina

5. UN POCO DE HISTORIA: la solución La Farmacocinética de Poblaciones Abrió amplias perspectivas para abordar el estudio de la farmacocinética de fármacos que habitualmente se monitorizan. Vancomicina en pacientes con neoplasias hematológicas Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica García MJ. et al. 2003 III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina

6. UN POCO DE HISTORIA: la solución • La Farmacocinética de Poblaciones: criterios • Tiempos de muestreo aleatorios representativos de todo el intervalo de dosificación, • 2-4 datos/individuo • Mínimo 50 pacientes suficientemente representativos • Recogida exhaustiva de datos demográficos y clínicos • GraselaTh. 1986 Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica ¿Hasta que punto la información de la que normalmente disponemos es válida para realizar estudios de farmacocinética poblacional? III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina

7. LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES • Categorías: • Subjetivas • Derivadas del diseño de muestreo • Derivadas de la “realidad clínica” • Derivadas del ajuste de las dosis • Estadísticas. Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina

8. LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES SUBJETIVAS Difícil evaluación de la adherencia a los tratamientos → fuente de incertidumbre, engrosa variabilidad, conflicto con identificación de verdaderos “outliers”. Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica Delgado Iridarnegaray, et al. 1997 III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina

9. LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES DERIVADAS DEL DISEÑO DE MUESTREO Concentraciones de ácido valproico en niños epilépticos 23/424  5,4 % Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica 304/424  41,7 % Blanco Serrano B, et al. 1999 III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina

10. LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES DERIVADAS DEL DISEÑO DE MUESTREO Ácido valproico en niños epilépticos CL = 0,268 L/h, CV = 41,35 %; Vd = 0,24 L/kg CL = 0,348 L/h, CV = 38,34 %; Vd = 0,52 L/kg, CV = 65,27 % Aceptables E.S. t1/2 = 19,42 h Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica t1/2 = 32,41 h Muestreos limitados: no permiten estimación de todos los parámetros ni aportan información necesaria para discriminar entre modelos PK → modelos cinéticos y fijar los parámetros cuya estimación, de acuerdo al tipo de información disponible, es inadecuada. III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina

11. LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES DERIVADAS DE LA “REALIDAD CLÍNICA” Micofenolato de mofetilo (1 g/12 h; CELL CEPT) Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica Rebollo, et al. 2007 III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina

12. A B A C B C LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES DERIVADAS DE LA “REALIDAD CLÍNICA” Micofenolato de mofetilo VÍA ORAL Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica VÍA INTRAVENOSA Rebollo, et al. 2007 III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina

13. LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES DERIVADAS DE LA “REALIDAD CLÍNICA” Micofenolato de mofetilo, comprimidos con cubierta gastrorresistente Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica Rebollo, et al. 2007 En muchas situaciones, habituales en la “realidad clínica”, resultados discordantes y de muy difícil interpretación → considerar modelización individual. III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina

14. LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES DERIVADAS DEL AJUSTE DE LAS DOSIS TDM: individualización de D → pacientes con CL’s más altos reciben D más altas Sesgo introducción de D como covariable de CL en los modelos de población Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica Aparente dependencia de CL de D “efecto TDM” III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina

15. LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES DERIVADAS DEL AJUSTE DE LAS DOSIS Distribución de WRES vs. Pred para carbamazepina en pacientes epilépticos: modelo básico Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica Delgado Iridarnegaray, et al. 1997 III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina

16. LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES DERIVADAS DEL AJUSTE DE LAS DOSIS Distribución de WRES vs. Pred para carbamazepina en pacientes epilépticos: modelo final Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica Delgado Iridarnegaray, et al. 1997 III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina

17. LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES DERIVADAS DEL AJUSTE DE LAS DOSIS Distribución de WRES vs. Pred para carbamazepina en pacientes epilépticos: modelo final Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica Delgado Iridarnegaray, et al. 1997 III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina

18. LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES DERIVADAS DEL AJUSTE DE LAS DOSIS Admitir este tipo de relaciones atenta directamente contra la base del modelo propuesto. Sacrifica la coherencia y el rigor farmacocinético en aras de la tiranía del criterio estadístico Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina

19. LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES RELACIONADAS CON LOS CRITERIOS ESTADÍSTICOS Proceso robusto respecto de las desviaciones de los supuestos del modelo, cuando continúa trabajando bien, aún cuando, los supuestos no se mantienen. Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica Evita la dificultad de estimación inestable cuando los datos no soporten realmente estimación fiable III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina

20. LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES RELACIONADAS CON LOS CRITERIOS ESTADÍSTICOS Concentraciones plasmáticas de efavirenz en pacientes VIH+ 45/370  12,2 % Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica 23/370  6,2 % Cabrera SE et al. 2009 III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina

21. LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES RELACIONADAS CON LOS CRITERIOS ESTADÍSTICOS Quizá se debería pensarse en la posibilidad de que exista en el campo de la modelización con datos procedentes de la práctica clínica una tendencia a considerar una solución insensible como ventajosa y como pretendidamente robusta. Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina

22. LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES CONCLUSIÓN Los datos procedentes clínica, aunque no exentos de limitaciones, constituyen una fuente de información esencial para conocer el comportamiento cinético de los fármacos en su contexto real de utilización por lo que merecen toda nuestra atención y consideración Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina

23. LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES ELRETO La comunidad científica dedicada a la modelización y simulación DEBE buscar nuevas estrategias que permitan superar las limitaciones planteadas para aprovechar adecuadamente la información generada en la práctica clínica. Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina

24. LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES Gracias por vuestra paciencia Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica Agradecimientos: A los Drs. García Sánchez, Martín Suárez, Domínguez-Gil III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina