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Identificazione di fattori di rischio genetici del cancro colon-rettale

Società Triveneta di Chirurgia Azienda Ospedaliero-Universitaria - SMM della Misericordia - Udine Lo screening del cancro colo-rettale nel Triveneto. - Esperienze a confronto -. Identificazione di fattori di rischio genetici del cancro colon-rettale. Prof. Giuseppe Damante

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Identificazione di fattori di rischio genetici del cancro colon-rettale

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Presentation Transcript

  1. Società Triveneta di Chirurgia Azienda Ospedaliero-Universitaria - SMM della Misericordia -Udine Lo screening del cancro colo-rettalenel Triveneto. - Esperienze a confronto - Identificazione di fattori di rischio genetici del cancro colon-rettale Prof. Giuseppe Damante Istituto di Genetica AOU SMM Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biomediche – Università di Udine Udine, Venerdì 6 Marzo 2009 Palazzo delle Professioni Via Tavagnacco: ore 8.30

  2. Geni a bassa penetranza (Ereditarietà multifattoriale) Proporzione di CRC a base genetica Ereditario5-8% Geni ad alta penetranza - HNPCC ~ 4-6% - FAP ~ 1% - Others ~ 1% Familiare 15% Sporadico 80%

  3. Normal FAP LA POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE(FAP) Frequenza: ~1/10.000 Ereditarietà: autosomica dominante Fenotipo: >100 polipi entro la seconda decade. Rischio CRC: 7% a 21 anni, 93% a 50 anni. Aumento delrischio di tumore in altre sedi Varianti: S. di Gardner S. di Turcot FAP attenuata Gene responsabile: APC, crom. 5q21-q22

  4. 5' 3' 15 14 3 7 1 2 4 5 6 8 9 10 12 13 11 Localizzazione delle mutazioni nel gene APC

  5. Il cancro colorettale ereditario non poliposico (HNPCC) o s. di Lynch -1- Frequenza: 1/200-1/1000 Ereditarietà: autosomica dominante Fenotipo: Dx a un’età variabile ma relativamente precoce (~45 anni). Predominanza di tumori nel colon prossimale Aumento del rischio di tumore in altre sedi: from: http:www.//genetest.org

  6. MSH2 ~30% Non identificati ~30% MLH1 ~30% MSH6 (rare) PMS1 (rare) PMS2 (rare) Il cancro colorettale ereditario non poliposico (HNPCC) o s. di Lynch -2- Geni responsabili: MSH2 MLH1 MSH6 PMS1 PMS2 Le proteine codificate partecipano alla DNA mismatch repair (MMR) machinery

  7. Ogni soggetto affetto è eterozigote per la mutazione Ogni soggetto generato da un affetto ha un rischio del 50% di aver ereditato la mutazione FAP e HNPCC si trasmettono ambedue con una modalità di tipo autosomico dominante

  8. Test genetici per FAP e HNPCC • Oggi disponibili • Molto complessi • Nel caso di HNPCC si analizzano solo i geni • MLH1 e MSH2 • Tempi d’attesa relativamente lunghi (alcuni mesi) • Il primo soggetto di un nucleo famigliare ad • essere studiato deve aver già sofferto della malattia • Il risultato del test può non essere informativo • Perché il test possa essere proposto bisogna che dei • “criteri” debbano essere soddisfatti

  9. Criteri per la proposta di test genetico FAP - Diagnosi clinica di FAP o FAP attenuata • HNPCC • Criteri di Amsterdam • “ Bethesda

  10. Criteri per la proposta di test genetico Bethesda • HNPCC • Criteri di Amsterdam • “ Bethesda

  11. Indagini di MSI e IHC • Nel caso in cui i “criteri” di Amsterdam/Bethesda non sono pienamente • soddisfatti, il test genetico può ancora essere proposto se si ha una positivita dei test di: • Instabilità dei microsatelliti (MSI) • Assenza d’espressione di MLH1 o MSH2, analizzata attraverso IHC • MSI e espressione di MLH1 o MSH2 attraverso IHC vengono effettuatea livello del tumore • Il test genetico vero e proprio viene invece effettuato su DNA estratto da sangue periferico

  12. CONSULENZA GENETICA TEST genetici per FAP e HNPCC Il test deve essere sempre preceduto dalla CONSULENZA GENETICA (Conferenza Stato-regioni “Linee-guida per le attività di genetica medica” - GU 224 del 23-9-2004) Dal punto di vista pratico, nel sospetto di Ca colon-rettale ereditario/familiare

  13. Profilassi nei portatori di mutazione FAP HNPCC Colon • Annual colonscopy, age 10-12 yrs • Prophylactic colectomy following polyp detection w/continued surveillance of colon, rectum, ileal pouch Duodenal/gastric • EGD age 25, repeat 1-3 yrs Thyroid • Annual PE, age 10 Hepatoblastoma • Annual screen by abd U/S & AFP from birth • Colon & rectum • - colonoscopy age 20-25, repeat 1-2 yrs • Endometrium and ovaries • - gyn exam, endovaginal and pelvis U/S, • CA-125 age 25-35, repeat 1-2 yrs • Stomach • - EGD age 3-35, repeat 1-2 yrs • Urinary tract • - U/S and urine cytology age 30-35, • repeat 1-2 yrs

  14. 53 21 10 Un caso di FAP attenuata • Paziente donna, 53 anni • Prima colonscopia nel 2005: asportati 8 polipi adenomatosi • Seconda colonscopia nel 2007: asportati 23 polipi adenomatosi • Anamnesi familiare positiva per poliposi (madre operata per adenocarcinoma del • cieco associato a multipli polipi sessili del discendente/sigma) Data prelievo…..15-06-07 Data risultato…..11-10-07 Mutazione c.471G>A del gene APC (W157X)

  15. La posizione della mutazione Mutazioni in quest’area del gene sono associate a poliposi attenuata 53 21 10 STOP Il test genetico è stato proposto alle figlie

  16. Il prossimo futuro Dal 2014 ognuno potrebbe ottenere la sequenza del proprio genoma a circa 1000 $ Enorme riduzione dei tempi e del costo dello screening di geni rilevanti per la predisposizione ai tumori

  17. Grazie per l’attenzione

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