Преквалификация Общий обзор и процедуры

1. Преквалификация Общий обзор и процедуры Семинар на тему: «Качество, надлежащая производственная практика и биоэквивалентность лекарственных средств» Киев, Украина 3-7 октября 2005 г. Maija Hietava M.Sci.Pharm Quality Assurance and Safety: Medicines, Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals Cluster Tel: +41.22.791.3598 Fax: +41.22.791.4730 World Health Organization E-mail: hietavam@who.int

2. Преквалификация основных лекарственных средств • Программа по преквалификации ООН представляет собой план действий для расширения доступа к самым мощным средствам борьбы с: • ВИЧ/СПИДом • Туберкулезом • Малярией • Для обеспечения гарантированного качества, эффективности и безопасности лекарственных средств на всем протяжении цепи медикаментозного обеспечения.

3. Зачем нужна преквалификация • Проблемы • Миллионы людей, живущих с ВИЧ/СПИД, туберкулезом и малярией, имеют ограниченный доступ к лечению или не имеют его вообще • Закупки и поставки субстандартных или фальсифицированных препаратов в разных странах • Недееспособность или отсутствие системы обеспечения гарантированного качества на протяжении дистрибьюторской цепочки • Значительные финансовые затраты на закупки отсутствие гармонизированной системы обеспечения гарантированного качества в распоряжении закупающих организаций/инициатив • Риски • Выяснение причин низкого качества препаратов или источников фальсификатов риск для пациентов, неэффективное лечение, резистентность

4. Задачи преквалификации • Спрос на доступные по цене антиретровирусные, противотуберкулезные и противомалярийные препараты увеличивается • Множество генерических производителей предлагают свою продукцию • Вызовы, стоящие перед организациями, находящимися под эгидой ООН, а также предприятиями/организациями, занимающимися закупками лекарственных средств

5. Задачи преквалификации (продолжение) • Какой путь избрать, чтобы обеспечить максимальную защиту общественного здоровья имеющимися ресурсами?

6. Не тот ингредиентt 16% Неправильное количество 17% Отсутствиеe активного ингредиента Прочие дефекты 60% 7% Насколько остра проблема качества лекарственных средств? Субстандартные лекарственные средства — в том числе антибактериальные, противомалярийные, противотуберкулезные и антиретровирусные, — представляют собой серьезнейшую проблему Долевое распределение основано на325 случаях выявления субстандартных лекарственных средствв мире, внесенных в базу данных ВОЗ

7. Основные принципы преквалификации • Добровольная основа для участвующих производителей • Правовые основания– общие процедуры и стандарты прошли утверждение в рамках Системы экспертных комитетов ВОЗ с привлечением всех стран-участниц и руководства ВОЗ • Широкие дискуссии • FIP Congress, Ницца 2002 • обсуждения, происходившие в 2002 и 2004 гг. при поддержке ICDR и участии более 100 Учреждений по регулированию оборота лекарственных средств • прозрачность (вся информация публикуется на сайтеhttp://mednet3.who.int/prequal/) • Возможность участия как инновационных компаний, так и производителей многоисточниковых препаратов (генериков) • На протяжении пилотного этапа — бесплатно для заявителя

8. Ожидаемые плоды преквалификации • Перечень препаратов и производителей • Выполнение международных норм и стандартов качества, безопасности и эффективности • Гармонизация • Сотрудничество, обучение, строительство мощностей –Учреждения по регулированию оборота лекарственных средств разных стран, ВОЗ, общественные и неправительственные организации • Улучшения доступа к лечению • Механизмы закупок (например, тендеры, конкуренция) • Непрерывный мониторинг Q, S & E (качества, безопасности и эффективности) • Обязательства ВОЗ относительно развития: три миллиона человек, которые больше всех страдают в борьбе с ВИЧ/СПИДом,получают доступ к антиретровирусной терапии к 2005 году.

9. Преквалификация: недопонимание и критика • Завышенные стандарты и растущие цены • … Неоправданно завышенные стандарты для развивающихся стран… • … Забюрократизировано и медленно, мало действенно и не может обеспечить препаратами… • Заниженные стандарты • …. " Предусматривается, что одобренные ВОЗ антиретровирусные препараты действительно являются генериками, взаимозаменяемыми со своими оригинальными собратьями. Однако из документов, находящихся в открытом доступе, мы можем сделать вывод, что это — копии препаратов неизвестного качества, безопасности и эффективности".

10. Цели • Представить перечень преквалифицированных производителей и препаратов, чьи Q, S & E оценены, проинспектированы и проконтролированы на соответствие международным нормам и стандартам. • Гарантировать, что международные нормы и стандарты применимы к каждому этапу преквалификации и к процессу в целом. • Создать возможности и максимально ускорить доступ к препаратам высокого качества. Процедура ускоренного составления перечня может занять всего два месяца с момента подачи заявки.

11. Цели (продолжение) • Последующий регулярный мониторинг соответствия производителя и качества препарата. • Обеспечить реквалификацию и обновление перечня преквалифицированных препаратов и их производителей, если новые препараты и производители выполняют соответствующие стандарты. • Обеспечить надлежащий контроль изменений и отклонений. • Создать в стране инфраструктуру и возможности для качественного производства и проведения клинических исследований. • В процессах оценки досье и инспекций задействованы Учреждения по регулированию оборота лекарственных средств разных стран (они же – DRA). • Производители получают неоценимую специальную техническую информацию в режиме обратной связи. • Помощь национальным DRA в создании инфраструктуры для оценки, инспектирования и контроля выполнения международных норм и стандартов.

12. Как организована преквалификация • Роль ВОЗ: Управление проектом и его организация от лица Организации Объединенных наций. • Обеспечение экспертной и научной поддержкиигарантирование применения международных норм и стандартов на протяжении всего процесса, в том числе оценки, инспекций (GMP, GCP, GLP) и контроля качества • Партнеры: • UNICEF, UN Population Fund (UNFPA), UNAIDS при поддержке Мирового банка • Противомалярийные и противотуберкулезные препараты: Roll Back Malaria и Stop TB (Global Drug Facility) • FDA • Участники: Главным образом, сотрудники национальных DRA, проводящие оценку и инспекции, а также национальных лабораторий по контролю качества лекарственных средств (для стран — членов PIC/S и ICH

13. Стадии преквалификации 1. Изъявление заинтересованности (EOI)потенциального поставщика в добровольном участии в программе. 2. Получение досье в UNICEF (Copenhagen)ипроизводственного мастер-файла(ВОЗ, Geneva). • Руководства и комментарии, публикуемые на веб-сайте, поясняют, как привести в соответствие досье препарата и требования для преквалификации. 3. Скринингдосье, часть «Качество», «Клиническая» часть и образцы. возможны инспекции 4. Оценкадосье и написание отчета об оценке и уведомления об оценке. 5.Результаты оценки доводятся до сведения поставщика.

14. Стадии преквалификации (продолжение) 6. Инспекция линии (линий) производства и, при необходимости, последующие инспекции перечень производителей, соответствующих требованиям GMP 7. Инспекция исследовательской лаборатории или подрядной исследовательской лаборатории (Contract Research Laboratory — CRO), где проводилось исследование биоэквивалентности  Перечень CRO, соответствующих требованиям GCP 8. Подведение итогов и внесение препаратов в преквалификационный перечень 9. Опубликование общественной оценки (Public Assessment; WHOPAR) и отчетов о результатах инспекции (Inspection Reports; WHOPIR) 10. Оценка изменений (если таковые подавались), анализ рынка, при необходимости — исключение из перечня 11. Реквалификация через 3 года

15. Процедура оценки • Оценка досье препаратато есть качества, спецификаций, фармацевтической разработки, биоэквивалентности etc. • Команды профессионалов из национальных регуляторных органов (DRA):Brazil, Canada, Denmark, Estonia, Finland, France, Germany, Hungary, Indonesia, Malaysia, Philippines, Spain, South-Africa, Sweden, Switzerland, Tanzania, Zimbabwe ...Копенгагенская неделя оценки (Copenhagen assessment week) • От 8 до 12 специалистов по оценке раз в два месяца собираются вместе в офисе UNICEF, Copenhagen и работают на протяжении одной недели. • Каждое досье подлежит оценке не менее чем двумя специалистами. • Выпуск отчета об оценке, подписанного двумя специалистами по оценке. • В письме подводится краткий итог обнаруженного и высказывается просьба о предоставлении пояснений и, при необходимости, дополнительных данных. • Сначала письмо направляется заявители по e-mail, а вслед за ним — по почте

16. Процедура оценки – Досье препарата • Инновационные препараты • Оценка отчетов DRA • Сертификат лекарственного препарата установленного ВОЗ образца (WHO Certificate of Pharmaceutical Product — CPP) • Сертификат серии • Обновление в связи с изменениями. • Многоисточниковые препараты(генерики) • Полное досье со всеми данными и исчерпывающей информацией • Качество: информация об исходных материалах и препаратах готовой лекарственной формы, в том числе характеристики API, спецификации, данные о стабильности, состав, методы производства, упаковки, маркировки etc. • Эффективность: отчет о проведении исследования биоэквивалентности или клинического исследования • Коммерческие образцы

17. Преквалификация: генерик или нет? • требования FDA (Агентства по лекарственным средствам и пищевым продуктам США)к генерическим лекарственным препаратам(www.fda.gov/cder/ogd) Генерический препарат должен: 1. содержать то же количество активного ингредиента, что и инновационный препарат 2. быть идентичным по дозе, лекарственной форме и пути введения 3. иметь те же показания к медицинскому применению 4. соответствовать тем же серийным требованиям относительно идентичности, дозы, чистоты и качества 5. быть произведен в соответствии с теми же жесткими стандартами GMP, что и инновационный препарат. 6. быть биоэквивалентным.

18. Инспекционная процедура Инспекции • Производственная линия(FPP, упаковка) • Активный фармацевтический ингредиент(API) • Исследовательская лаборатория или подрядная исследовательская лаборатория (CRO) • Командная работа инспекции • Представители ВОЗ (квалифицированныйинспектор GMP) • Сотрудник высокоразвитого инспектората (страны члены PIC/S — Pharmaceutical Inspection Convention Scheme; Программа по сотрудничеству инспекций по контролю качества лекарственных средств) • Национальная инспекция (инспекции): Канада, Индия, Китай, Франция, Италия, Швейцария, ЮАР … Контрольный анализ качества – по необходимости, не всегдатребуется перед преквалификацией и поставкой, в большей степени как часть дальнейшего контроля

19. Инспекционная процедура (продолжение) • Инспекции • производителей препаратов готовых лекарственных форм (FPP)или • активных фармацевтических ингредиентов(AФИ). • Соответствие производства нормам GMP, соответствие лабораторий по контролю качестваруководствам ВОЗ (ICH – Международная конференция по гармонизации или EС) • Рассматриваемые направления:производство соответствует досье, прошедшему оценку относительно: прохождения серии, исследований стабильности, спецификаций, аналитических методов, валидации …

20. Инспекционная процедура • Инспекции CRO • В ходе инспекции оценивается соответствие исследования биоэквивалентности нормам: • Надлежащей клинической практики — Good Clinical Practice (GCP), • Надлежащей лабораторной практики — Good Laboratory Practice (GLP), • Надлежащей практики лабораторий по контролю качества — Good Quality Control Laboratory Practice (GCCLP) • Специфика исследования и/или базы его проведения • Рассматриваемые направления:проверка этических аспектов, аналитические данные, проверка документов-первоисточников и соответствующих предварительных данных, методы, контрольные методики, подсчеты, все соответствующие виды валидации etc. — согласно требованиямGCP, GLP and GCCLP.

21. Преквалификация лабораторий по контролю качества • Лаборатории по контролю качества в африканских странах возле пустыни Сахара –ставят Качество в приоритет • Нормы и стандарты ВОЗ для лабораторий по контролю качества • Процесс преквалификации • Изъявление заинтересованности (EOI) • Информационный файл лаборатории (Laboratory Information File — LIF), оценка • Инвентарный аудит – помощь/оценка • Инспекции командой инспекторов • Перечень преквалифицированных лабораторий опубликован на веб-сайте ВОЗ • Система повторной оценки

22. Обеспечение гарантированного качества (Quality Assurance— QA) в процессе преквалификации ВОЗ • Внутренняя система обеспечения гарантированного качества • Обеспечение качества и безопасность: лекарственные препараты (QSM) • Стандартные операционные процедуры (СОПы) • Инструкции и руководства • Общая процедура преквалификации • Нормы и стандарты (досье препаратов, производители etc)

23. Ситуация на данный момент – Август 2005 • Начало положено препаратами для лечения ВИЧ/СПИДа в 2001 г. Несколько позднее присоединились противомалярийные и противотуберкулезные препараты. • Преквалифицированные препараты (Август 2005)Поступивших досье • 98 для лечения ВИЧ/СПИД - 289 (Фев-05) 316 (Авг -05) • 8 противотуберкулезные - 153 156 • 2 противомалярийные - 46 48 • 108 488 520 • Непрерывная оценка и результаты • Препараты • Производственные линии • CRO

24. Текущая ситуация – Производители препаратов готовых лекарственных форм • В преквалификационном перечне: 13 производствгенериков • Азия: 9 производств • Европа: 3 производства • Африка: 1 производство • Результаты наблюдений в ходе инспекций соответствия требованиям GMP главным образом касаются:перепутывание, валидация, квалификация, HVAC, перекрестная контаминация, контаминация, документация, процедуры по контролю качества …

25. Непрерывный мониторинг и реквалификация • Отбор образцов по окончании поставки • Текущие и внеплановые инспекции • Контроль изменений и отклонений • Препаратов и производителей • Реквалификация (повторная оценка) • Резолюция Всемирной ассамблеи здравоохранения: WHA57. от 14 мая 2004 • Результаты общественного контроля

26. Резюме и итоги • Хорошие новости • Относительно большое количество препаратов и их поставщиков соответствуют международным стандартам • Многие потенциальные поставщики демонстрируют отдачу и стремление к совершенствованию • Поступает уникальная информация о генерических препаратах • Плохие новости • Лишь ограниченное количество препаратов соответствует требуемым стандартам • Приведение в соответствие требует времени • Генерация данных, проведение исследований • Необходимость в модернизации GMP • Ненадлежащее качество генериков может способствовать формированию в обществе предубеждения против них.

27. Резюме и итоги (продолжение) Хорошая новость: Качество генериков существует Участвующие генерические производители достигли значительного прогресса в улучшении качества своих препаратов

28. Резюме и итоги (продолжение) Новость похуже: Обеспечение качества имеет свою цену Еще многое предстоит сделать, поскольку лишь очень ограниченное количество препаратов соответствует международным стандартам

29. Резюме и итоги (продолжение) В любом случае, Всегда и везде… ПОМНИ!! Качество нельзя оценить, исследовать или проинспектировать внутри препарата — Оно должно быть встроено в препарат!! Вы и мы должны работать над этим вместе!!

30. Резюме и итоги (продолжение) Отныне — категорическое «НЕТ» обделенным качеством препаратам для обделенных людей! Справедливый и равный доступ к надлежащему качеству, безопасности и эффективности для всех!!

31. http://mednet3.who.int/prequal/

32. Спасибо Вам огромное за Ваше внимание!!