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E. Seregni S.S. Terapia Medico-Nucleare ed Endocrinologia

E. Seregni S.S. Terapia Medico-Nucleare ed Endocrinologia “Inquadramento diagnostico e approccio terapeutico dei tumori neuroendocrini” Milano, 25 maggio 2007. I test di laboratorio. Diagnostica di laboratorio. Marcatori specifici di istotipo Marcatori generici di neuroendocrinia.

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E. Seregni S.S. Terapia Medico-Nucleare ed Endocrinologia

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  1. E. Seregni S.S. Terapia Medico-Nucleare ed Endocrinologia “Inquadramento diagnostico e approccio terapeutico dei tumori neuroendocrini” Milano, 25 maggio 2007 I test di laboratorio

  2. Diagnostica di laboratorio • Marcatori specifici di istotipo • Marcatori generici di neuroendocrinia Cellule EC di una cripta del Lieberkuhn

  3. Carcinoide intestinale serotonina e metaboliti Gastrinoma gastrina, secrezione acida gastrica Insulinoma insulina, glucosio plasmatico VIPoma VIP, elettroliti plasmatici Glucagonoma glucagone, glucosio plasmatico Somatostatinoma somatostatina, glucosio, cloro Marcatori specifici di istotipo • Carcinoma midollare tiroide • hCT, CEA • Tumori linea simpatico-adrenergica • Catecolamine e metaboliti

  4. Biosintesi e metabolismo della serotonina

  5. Valutazione escrezione urinaria giornaliera dell’acido 5’ idrossi-indol acetico (5’HIAA) • Carcinomi neuroendocrini del “midgut” (duodeno, digiuno-ileo, appendice, colon dx) a cellule EC • Sindrome da “carcinoide tipica” • Dosaggio HPLC • Dieta priva di:

  6. Paziente portatore di localizzazioni epatiche e polmonari da carcinoma neuroendocrino del tenue TC torace • 5’HIAA urine 24 ore: 45 mg • (vn < 10 mg) TC fegato 111In-pentetreotide

  7. Biosintesi e metabolismo delle catecolamine

  8. Paraganglioma mediastinico in paziente sottoposto a RT metabolica con 131I-mIBG TC torace 131I-mIBG 131I-mIBG 131I-mIBG 131I-mIBG

  9. Paraganglioma addominale paravertebrale in paziente sottoposto a RT metabolica con 131I-mIBG • Noradrenalina urine 24 ore: 63 mg (vn < 85 mg) • Adrenalina urine 24 ore: 13 mg (vn < 20 mg) • Metanefrina plasmatica: 85 pg/mL (vn < 140 pg/mL) • Normetanefrina plasmatica: 280 pg/mL (vn < 200 pg/mL) 131I-mIBG

  10. Marcatori generici di neuroendocrinia • Enolasi Neurone-Specifica (NSE) • Polipeptide Pancreatico (PP) • Cromogranina A

  11. Cromogranina A: distribuzione cellulare E’ contenuta nei “dense-core secretory granules” delle cellule nervose, endocrine e neuroendocrine insieme a: • ormoni peptidici • ammine biogene • neurotrasmettitori • nucleotidi, calcio

  12. Distribuzione tissutale delle cromogranine-secretogranine • Cellule del sistema nervoso centrale e periferico • neuroni del cervelletto, corteccia, setto, • amigdala, astrociti (?), retina, glomo carotideo, • aortico etc. • Cellule endocrine • midollare surrene, adenoipofisi, • tratto GEP, bronchi, paratiroidi, cellule C • Cellule a differenziazione nuroendocrina • prostata, mammella

  13. La famiglia delle Cromogranine-Secretogranine • Cromogranina A • Cromogranina B • Secretogranina II (Cromogranina C) • Secretogranina III (1B1075) • Secretogranina IV (HISL-19) • Secretogranina V (7B2) • Secretogranina VI (NESP55)

  14. Cromogranina A SS NH2- -COOH -18 +1 +439 • CgA: glicoproteina a singola catena di 439 amminoacidi con peso molecolare di 48-60 kDa (glicosilazione, solfatazione) • Estremità N-terminale: ponte S-S e sequenza Arg-Gly-Asp (RGD) coinvolta nel trasporto intracellulare • Elevato contenuto di acido glutammico e capacità di legare ioni calcio • Presenza di residui di-basici siti per idrolisi specifiche (endopeptidasi, carbossipeptidasi E/H)

  15. Protozoi:Paramecium tetraurelia Nematodi:Ascaris suum Teleosti:Danio rerio Uccelli:Coturnix japonica Anfibi:Rana ridibunda Rettili:Lacerta viridis Mammiferi: ratto, maiale, uomo

  16. Azioni biologiche della CgA Granulogenesi Pro-ormone

  17. Ruolo della CgA nella secrezione regolata • Pompa protonica ATP-asi di tipo vacuolare • Aggregazione e precipitazione sostenute da elevato Ca++ e basso pH • Granulogenesi

  18. Peptide-Encoding Regions and Putative Functional Domains of Human Chromogranin A (CgA) Taupenot, L. et al. N Engl J Med 2003;348:1134-1149

  19. Azioni biologiche della pancreastatina (CgA 240-288) } • Inibizione secrezione di insulina • Riduzione uptake muscolare di glucosio • Stimolazione glicogenolisi epatica • Inibizione secrezione amilasi pancreatica • Inibizione secrezione acida cellule parietali gastriche • Inibizione secrezione di PTH Iperglicemia

  20. Autocrine-Paracrine Regulation of Catecholamine Release from Sympathoadrenal Chromaffin Cells by Catestatin Taupenot, L. et al. N Engl J Med 2003;348:1134-1149

  21. Confocal microscopy studies showing co-localization of BNP and CgA granules in the cytoplasm of a myocyte Pieroni, M. et al. Eur Heart J 2007 28:1117-1127

  22. Utilizzo clinico del dosaggio della CgA tumori neuroendocrini GEP • inquadramento diagnostico • significato prognostico • sorveglianza follow-up • monitoraggio terapie

  23. Sensibilità diagnostica dei marcatori in pazienti affetti da neoplasie neuroendocrine GEP(106 pazienti) Valori di cut-off : NSE: 12 ng/mL; CEA: 5 ng/mL; 5’HIAA: 10 mg/urine 24 ore

  24. Sensibilità della CgA in pazienti con tumori neuroendocrini del tratto GEP in funzione dell’estensione della neoplasia

  25. Modificazioni della CgA in corso di terapia in pazienti con metastasi epatiche da tumori neuroendocrini GEP SD stable disease; CR complete response; PR partial response; PD progressive disease Test chi-quadro 25.84 (p= 0.00003)

  26. 111In-pentetrotide Andamento della CgA circolante nel follow-up di un paziente con carcinoma neuroendocrino renale e trattato con 5 cicli di RT metabolica di 111In-pentatreotide

  27. Distribuzione dei valori di CgA in pazienti portatori di tumori neuroendocrini del tratto GEP, gastrite cronica atrofica e in soggetti sani Campana D et al, J Clin Oncol 2007

  28. Utilizzo clinico del dosaggio della CgA feocromocitoma/paraganglioma • E. Grossrubatscher et al. • Clin Endocrinol., 2006 • 131I-mIBG • Paziente portatore di feocromocitoma (Cys634Tyr) • CgA 155 ng/mL • Fondazione IRCCS Istituto Tumori Milano Inquadramento incidentalomi surrenalici Monitoraggio delle forme famigliari Valutazione della radicalità chirugica Sorveglianza del follow-up Valutazione della risposta ai trattamenti

  29. Metodo ELISA DAKO A/S (Glostrup, Denmark) Anticorpi policlonali contro il frammento C-terminale di 23 kDa Concentrazioni espresse in U/L Valore soglia 37 U/L Metodo IRMA CIS Bio Intern (Gif sur Yvette, France) Anticorpi monoclonali contro epitopi nella regione 145-245 Concentrazioni espresse in ng/mL Valore soglia 100 ng/mL Metodi di dosaggio della CgA

  30. Sensibilità e specificità clinica di due metodi dosaggio della CgA in neoplasie neuroendocrine

  31. Concentrazioni di CgA1-17, CgA116-130, CgA324-337 in 10 pazienti con carcinoide (C) e tumore endocrino del pancreas (E) Stridsberg M et al, 2004

  32. Cause non tumorali di innalzamento della CgA • Gravidanza • Ipertensione essenziale • Insufficienza renale • Insufficienza epatica • Insufficienza cardiaca • Malattie neuro-degenerative • Malattia di Parkinson • Trattamenti farmacologici • Inibitori pompa protonica • Anti-ipertensivi

  33. Effetto del trattamento con omeprazolo su i livelli sierici di CgA (42 pazienti; omeprazolo 10 mg/die per 5-90 gg.) Giusti M et al, 2004

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