UNIVERSIDAD CENTRO OCCIDENTAL “LISANDRO ALVARADO” DECANATO DE MEDICINA “PABLO ACOSTA ORTIZ”

1. UNIVERSIDAD CENTRO OCCIDENTAL “LISANDRO ALVARADO” DECANATO DE MEDICINA “PABLO ACOSTA ORTIZ” COORDINACION DE POST-GRADO AREA INMUNOLOGIA Introducción al Sistema Inmunológico Dra. Elisa Angela D’Angelo Sección de Anatomía Microscópica Departamento de Ciencias Morfológicas Sección de Anatomía Micros´cópica

2. SISTEMA INMUNOLOGICO Capacidad de distinguir lo extraño de lo propio, y destruirlo. Antígeno:culaquier molécula capaz de activar una Respuesta Inmunológica Developed by Lydia Schindler, Donna Kerrigan M.S., Jeanne Kelly http://press2.nci.nih.gov/sciencebehind/immune/immune01.htm

3. TIPOS DE RESPUESTA INMUNOLOGICA Inmunidad Innata o Natural o Inespecífica • La respuesta no es específica contra el antígeno • No hay Memoria Inmunológica • La respuesta es siempre de la misma intensidad. Inmunidad Adquirida o Específica • La respuesta es específica • Presentación Antigénica • Memoria Inmunológica • La segunda respuesta es de mayor intensidad

4. Características de la Inmunidad Natural y la Específica Tipo Adquirida Natural MALT SALT Piel Mucosas Barreras Moléculas circulantes Complemento Citokinas Anticuerpos Citokinas Fagocitos Células NK Células Linfocitos CPA Editado por: Dra. Elisa D’Angelo

5. ¿En que se diferencia la Respuesta Inmunológica Innata contra agentes Infecciosos Bacterianos y virales? ¿Participan los mismos mecanismos inmunológicos?

6. RESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICA M NK Toxinas bacterianas Los Macrófagos activados producenIL-12, IL-1 y TNF- Los Antígenos activan de forma inespecíficas a células fagocíticas:Macrófagos Aumenta la Producción de IL-12 IL-1 TNF- IFN- Activan las Células NK Editado por: Dra. Elisa D’Angelo

7. RESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICA Efecto de la producción de M TH1 T IFN- Producción de Radicales libres que destruyen el Antígeno IFN- Activación de Macrófagos IFN- Destrucción del Antígeno IL-1 TNF- Activación de linfocitos T y diferenciación TH1 Editado por: Dra. Elisa D’Angelo

8. RESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICA M Quemokinas M IL-12 CD28 IL-1 TNF- NK TH1 T T T T IFN- M SO- IL12-R CMR 1998 11 Editado por: Dra. Elisa D’Angelo

9. Menciona tres características de la respuesta Inmunológica Inespecífica Cree usted que la piel es un mecanismo de defensa natural? ¿Los queratinocitos tienen función inmunológica?

10. T B Respuesta Inmunológica Específica Células que participan Células Presentadoras Capaces de reconocer Antígenos Linfocitos Que destruyen Antígenos: Células Plasmáticas

11. RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA FASE DE RECONOCIMIENTO FASE DE ACTIVACION FASE EFECTORA

12. Ag RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA FASE DE RECONOCIMIENTO Ag CMH II Virus Célula Presentadora de Antígenos

13. RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA FASE DE ACTIVACION TCR T B Célula Plasmática Expansión Clonal del Linfocito Igs

14. RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA FASE EFECTORA CITOKINAS CITOTOXICIDAD Linfocitos T Eliminación Agente Agresor Inmunoglobulinas Células Plasmáticas Editado por: Dra. Elisa D’Angelo

15. RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA EN LA DEFENSA CONTRA INFECCIONES Bacterias Antígenos Extracelulares Toxinas Bacterianas Bacterias Intracelulares Virus Antígenos Intracelulares

16. RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA FASE DE RECONOCIMIENTO • Participan las Células Presentadoras de Antígenos • Reconocen el Antígeno a través de moléculas de • membrana • Presentan los Antígenos a los Linfocitos

17. Moléculas de Membrana de las Células Presentadoras de Antígenos Complejo Mayor de Histocompatiblidad Clase I:CMH I Todas las células Complejo Mayor de Histocompatiblidad Clase II:CMH II Células Presentadoras de Antígenos Jan Klein, Akie Sato. NEJM, 2000:Volume 343:702-709

18. Reconocimiento Especifico del Antígeno Ag CPA CMH I Presenta Antígenos Intracelulares Ag CMH II Presenta Antígenos Extracelulares CMH II

19. Que tipo de Molécula del CMH poseen los Macrófagos????

20. FASE DE RECONOCIMIENTO • Reconocimiento del Antígeno • Células Presentadoras de Antígenos • Presentación al Linfocito a través de Moléculas del Complejo mayor de Histocompatibilidad I y II

21. RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA FASE DE RECONOCIMIENTO Células Presentadoras de Antígenos Antígeno TCR TCR • Elevada expresión de MHC-II • Activan linfocitos T “naive” • Centinelas • Distribuidas en todos los tejidos • Capacidad fagocitica Steinman 1991; Stingl 1995; Tapias 1993 Editado por: Dra. Elisa D’Angelo

22. Linfocitos Existen diferentes poblaciones de linfocitos, caracterizados por la presencia de proteínas de membrana específicas, denominadas “Marcadores” (CD). Linfocito T Reconocen Ags , asociados al CMH, a través de su receptor

23. RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA PRESENTACION ANTIGENICA El Linfocito reconoce al Antígeno a través del receptor (TCR), solo en el contexto del CMH. La activación del Linfocito depende de la afinidad del TCR por el Ag y de la presencia de moléculas co-estimuladoras. APC LT

24. RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA FASE DE ACTIVACION • El linfocito reconoce el antígeno unido al CMH • de la Célula Presentadora de Antígeno • Activación del Linfocito • Diferenciación en TH1 y TH2 • generación de Células Efectoras y células de Memoria

25. RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA CPA TCR T T T T T T CMH II Ag Expansión Clonal del Linfocito T LINFOBLASTO ACTIVACION DEL LINFOCITO t T T Aumento del número de Linfocitos que reconocen el mismo Antígeno Editado por: Dra. Elisa D’Angelo

26. T T T T RESPUESTA INMUNOLOGICA CELULAR ACTIVACION DEL LINFOCITO T Citokinas TCR T CMH II CPA B Célula Plasmática Producción de Anticuerpos Editado por: Dra. Elisa D’Angelo

27. ACTIVACION DEL LINFOCITO T La activación del Linfocito T se realiza gracias a la transmisión de señales químicas que viajan desde la membrana plasmática hasta el núcleo, a través de la fosforilación de Proteínas Intracelulares que transmiten las señales de activación. A continuación se presenta un esquema general de las diferentes proteínas que participan en la activación del Linfocito

28. Th Th2 Th1 RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA ACTIVACION DEL LINFOCITO IL-2 IL-12 IFN- IL-2, IL-4 IL-4 ANTI-IL12 ? IFN-, IL-12, TNF IL-4, IL-5, IL-6 IL10 Linfocitos T colaboradores (Th): - expresan en su membrana el marcador CD4 -reconocen el antígeno asociado al CMH II Linfocitos T citotóxicos que expresan el marcador (CD8) -reconocen el antígeno asociado al CMH I Los Linfocitos TH a su vez se dividen en TH1 y TH2, produciendo diferentes citokinas. Editado por: Dra. Elisa D’Angelo

29. MEMORIA INMUNOLOGICA Una vez que se activan los Linfocitos, generan clonas de células hijas efectoras y de memoria. En un próximo encuentro con el mismo Ag, la respuesta será más fuerte y rápida. Expansión Clonal del Linfocito

30. ¿Porque el Sistema Inmunológico no reacciona contra los antígenos propios???

31. Durante el período embrionario, ocurre un proceso de selección en el Timo, que permite quesolo aquellos Linfocitos que no reconocen Antígenos propios sobrevivan. El fenómeno, que impide que los Linfocitos reaccionen contra antígenos propios se denomina Tolerancia Inmunológica.

32. Tolerancia Inmunológica SELECCION POSITIVA Selección de linfocitos que son capaces de reconocer el CMH. Los linfocitos competentes sobreviven. Linfocitos incompetentes  Apoptosis SELECCION NEGATIVA Linfocitos con receptores capaces de reconocer Antígenos propios ( autorreactivos) Apoptosis Anergia Clonal

33. RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA Cuando los mecanismos de Tolerancia inmunológica falla, se desencadenan Enfermedades Autoinmunes en las cuales los anticuerpos y las células son capaces de ocasionar daños a los tejidos propios. ...por ejemplo El Pénfigo, condición clínica en la que se producen Anticuerpos contra los desmosomas de la epidermisgenerando importantes alteraciones en la integridad de la piel.

34. RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA En otros casos, la respuesta inmunológica es exagerada, causando daño a los tejidos. Ejemplos Clínicos son las Reacciones de Hipersensibilidad por el contacto con alergenos en piel, como la dermatitis atópica y la detrmatitis por contacto.

35. SISTEMA INMUNOLOGICO EN LA DEFENSA CONTRA TUMORES SISTEMA INMUNOLÓGICO SISTEMA VIGILANCIA ANTI-TUMOR • Expresión Antígenos que le permiten al sistema Inmunológico identificar las Células Tumorales y destruirlas • Factores de Crecimiento • Mediadores que participan en la diferenciación celular • Control de la proliferación de células malignas

36. SISTEMA INMUNOLOGICO EN LA DEFENSA CONTRA TUMORES • Causas de Malignidad • Defectos en la maquinaria celular relacionada con los Proto-Oncogenes Sobreproducción factores de Crecimiento • Defectos en la maquinaria de producción Anti-Oncogenes • Virus, Químicos, Radiaciones

37. SISTEMA INMUNOLOGICO EN LA DEFENSA CONTRA TUMORES Antígenos del Desarrollo Embrionario Expresión de Antígenos Marcadores Comunes de Malignidad División Nuclear Antígenos Tumorales Específicos

38. SISTEMA INMUNOLOGICO EN LA DEFENSA CONTRA TUMORES Antígeno carcinoembrionario Normal en suero fetal Embarazo, Hepatitis aguda 500-1000ng/ml Carcinoma Hepatocelular Teratocarcinoma Células germinales Cáncer colón rectal con metástasis hepática Mucosa colon adulta y fetal normal Cirrosis hepática, fumadores Tumores colonrectales, páncreas, pulmón, estómago Sin valor diagnóstico De valor para el seguimiento -Fetoproteína • Antígenos asociados a los Tumores • Antígenos presentes en células tumorales • Indetectables en células normales del adulto

39. SISTEMA INMUNOLOGICO EN LA DEFENSA CONTRA TUMORES Exocitosis de gránulos Formación de Poros Linfocito TCD8 citotóxico Célula Blanco Perforina Ca++ H2O Iones TCR CMH-I + Ag Activación Fas FasL Apoptosis • Mecanismos de Defensa Inmunológicos • Linfocitos T • Linfocitos CD8 Citotóxicos

40. SISTEMA INMUNOLOGICO EN LA DEFENSA CONTRA TUMORES Célula Tumoral NK Citotoxicidad Mecanismos de Defensa Inmunológicos • Células NK • Células Citotóxicas • Actividad aumentada Interferón-, IL-2, BCG • Sistema Fagocítico Mononuclear • Citotoxicidad celular dependiente de Anticuerpos

41. SISTEMA INMUNOLOGICO EN LA DEFENSA CONTRA TUMORES CITOTOXICIDAD: Linfocito citotóxico destruyendo células tumorales.

42. SISTEMA INMUNOLOGICO EN LA DEFENSA CONTRA TUMORES • Mecanismos de Defensa Inmunológicos • Linfocitos B : Producción de Anticuerpos específicos contra el Tumor • Citotoxicidad celular dependiente de Anticuerpos • Anticuerpos bloqueantes • Inmunocomplejos que bloquean Citotoxicidad Igs Macrófago Receptores Igs Macrófago Fagocitosis

43. Terapia Inmunológica TRATAMIENTO ANTI-TUMORAL • Cirugía • Radioterapia • Quimioterapia National Cancer Program USA, 1985

44. SISTEMA INMUNOLOGICO EN LA DEFENSA CONTRA TUMORES Evasión Inmunológica Inmunoselección • Desarrollo de subclones con disminuída • antigenicidad Potenciación • Anticuerpos bloqueantes • Antígenos tumorales libres  Bloqueo de Receptores en células Citotóxicas Mediadores liberados por leucocitos activados

45. SISTEMA INMUNOLOGICO EN LA DEFENSA CONTRA TUMORES Bioterapia del Cáncer Inmunoterapia Activa • Requiere Sistema Inmunológico Competente • Vacunas tumorales, con o sin adyuvantes • Preparadas a partir de células tumorales con aumentada • expresión antigénica. • Administración del sobrenadante de las células al paciente • Administración de Anticuerpos Anti-Idiotipos  Bloqueantes Anticuerpos Conjugados a Drogas o Toxinas

46. Bioterapia del Cáncer Inmunoterapia Celular • Tratamiento de las subpoblaciones de Linfocitos para aumentar su capacidad de citotoxicidad. • IL-2 Mantenimiento actividad citotóxica • CiclophosphamideInhibición Linfocitos T supresores • Células Nk activadas por Linfokinas • Monocitos killer activados • Columna de Aferesis Pasaje del plasma del paciente por Columna de Afinidad Remover factores bloqueadores de la Respuesta Activar factores tumorales citotóxicos del plasma

47. SISTEMA INMUNOLOGICO EN LA DEFENSA CONTRA TUMORES Targeting Vascular • Destrucción rápida y selectiva de la vasculatura que nutre el tumor. • Anticuerpo Monoclonal de alta especificidad y afinidad unido a un efector farmacológico (droga o toxina) • Interacción con moléculas de superficie del endotelio de los vasos sanguíneos del tumor • Acción farmacológica sobre el endotelio o sobre las células tumorales:apoptosis Ruoshlati, NEJM, 1998:339

48. SISTEMA INMUNOLOGICO EN LA DEFENSA CONTRA TUMORES Targeting Vascular • Anticuerpos anti-Integrinas • Péptidos:arginina-glicina- ácido aspártico asparagina-glicina-arginina • Conjugado: Doxorubicina • Receptor:Integrinas del Endotelio • Aumento de sobrevida, disminución de la metástasis Ruoshlati, NEJM, 1998:339

49. “Los conocimientos se pueden olvidar, pero lo único que nos queda después de haber estudiado mucho es la educación ...” Hasta la próxima...

50. Referencias Bibliográficas a.-Miller CM, Smith NC, Johnson AM. Cytokines, nitric oxide, heat shock proteins and virulence in Toxoplasma. Parasitol Today. 1999 Oct;15(10):418-22 b.-Caux C et al.Human dendritic Langerhans cells generated in vitro from CD34+ progenitors can prime naive CD4+ T cells and process soluble antigen. J Immunol. 1995 Dec 1;155(11):5427-35. c.-Bos JD.The skin as an organ of immunity.Clin Exp Immunol. 1997 Jan;107 Suppl 1:3-5. Review d.-Steinman RM, Young JW. Signals arising from antigen-presenting cells. Curr Opin Immunol. 1991 Jun;3(3):361-72. Review e.-Steinman L.Prospects for immunotherapy directed to the T cell receptor in human autoimmune disease. Ann N Y Acad Sci. 1991 Dec 30;636:147-53. f.- O’Doherty et al. Human blood contains two subsets of dendritic cells, one immunologically mature and the other immature. Immunology. 1994;82(3):487-93. g.-Tew JG et al.Follicular dendritic cells and presentation of antigen and costimulatory signals to B cells. Immunol Rev. 1997 Apr;156:39-52. Review h.-Stingl G, Bergstresser PR.Dendritic cells: a major story unfolds. Immunol Today. 1995 Jul;16(7):330-3. Review