Blood urea nitrogen and serum bicarbonate in extremely low birth weight infants receiving higher protein intake in the

1. Nitrogênio ureico sangúineo e bicarbonato sérico em recém-nascidos de extremo baixo peso recebendo alta oferta de proteínas na primeira semana de vida Blood urea nitrogen and serum bicarbonate in extremely low birth weight infants receiving higher protein intake in the first week after birth M Balakrishnan, R Tucker, BE Stephens and JM Bliss J Perinatol 2011: 31, 535–539 www.paulomargotto.com.br Brasília. 7 de outubro de 2011 Apresentação: Roberta Rassi/Débora Cristiny (R3-Neonatologia/HRAS) Equivalência entre BUN-blood urea nitrogen-nitrogênio ureico sangúineo e URÉIA Uréia=BUN x 2,14

2. Introdução • Há um interesse contínuo na definição de meios para fornecer uma nutrição ideal para o recém-nascido muito baixo peso (RNMBP) minimizando os distúrbio metabólicos. • A energia para o crescimento e desenvolvimento fetal é fornecida por glicose e aminoácido (aa), além de uma pequena contribuição dos lipídios. • Em contraste a fonte de energia da alimentação dada aos RNMBP é glicose e lipídio com uma pequena contribuição de aa.

3. A privação calórica é um fator importante no desenvolvimento de restrição do crescimento extra-uterino. A administração insuficiente de proteína pode ter um papel fundamental, por levar a um balanço nitrogenado negativo. • Exigências de proteína para o crescimento fetal são de 3,5 a 4 g/kg/dia • A maioria dos RNMBP recebem <2g/kg/dia de proteína. • Aumentando a dose de aa mostrou melhorar a retenção de nitrogênio e evitar a perda de massa proteica bem como aumenta a concentração de aa.

4. Altas dose de aa em RNMBP pode estar associado a elevação da concentração de uréia plasmática e acidose metabólica. • As preparações atuais de aa para neonatos são formulações cristalinas, comparadas com as formulações antigas com hidrolisados de caseína que reduziram a incidência de efeitos adversos. • Vários estudos mostraram que as novas formulações de aa se mostraram seguras e com boa tolerância.

5. Administração precoce de 1 a 2 g/kg/dia de proteína foi associada a uma maior crescimento e desenvolvimento neurológico em comparação com crianças que não receberam proteína nos primeiros dias de vida. • Desde 2006 na instituição em estudo é dada uma nutrição parenteral total (NPT) a RN <1250g com 2% de aa e 10% de glicose no primeiro dia de vida. • Fornece um ponto de partida para aa variando entre 1-2mg/kg/dia dependendo da taxa hídrica total. • Os aa são gradativamente aumentados em 0,5 g/kg/dia até uma meta de 4g/kg/dia. Isso fornece cerca de 2,5 g/kg/dia de proteína na 1ª semana de vida. • Longe das taxas de proteína fetal de 3,5 a 4 g/kg/dia. • Preocupação de que a administração de altas dose de proteína pode resultar em uréia sérica aumentada e acidose metabólica tem limitado os esforços para alterar as formulações de NPT

6. Objetivo • O objetivo deste estudo é determinar a relação entre dose de proteína administrada na primeira semana de vida e a uréia e o bicarbonato. • Hipótese de que a administração de proteína precoce em RNMBP não está relacionada com a uréia e o bicarbonato séricos.

7. Métodos • Análise retrospectiva de prontuários • 154 RN muito baixo peso (400 a 1000g) • Admitidos unidade de terapia intensiva neonatal do WomenandInfants Hospital • 1º agosto 2006 ---- 30 de junho 2008 • Receberam aa nas primeiras 24 horas de vida • 140 RN foram incluídos • Excluídos: mais de 72 horas de vida (10) ou sem dados nutricionais (4)

8. Características maternas e do RN foram coletadas. • A presença ou ausência de comorbidades em comum foram analisadas e foram semelhantes as relatadas na literatura. • Displasia broncopulmonar • Necessidade de O2 após 36 semanas de vida • PCA • Tratamento com indometacina ou correção cirúrgica • Infecção com hemocultura positiva • Tratamento com atb ou antifúngico • Enterocolite necrotizante • Hemorragia interventricular em um paciente específico foi reportado • Leucomaláciaperiventricular cística • Cistos na substância branca

9. Dados laboratoriais coletados de D1 a D10 e dados nutricionais coletados em D1, D4 e D7. • RN receberam NPT para os 3 primeiros dias de vida e foi iniciada nas 2 primeiras horas de vida • no 4º dia de vida (ddv) foi iniciada dieta trófica que foi aumentada a critério da equipe clínica e de acordo com a tolerância do paciente

10. NPT inicial (1º fluido para todos os paciente) • Dextrose 10% • 2g/100ml de aa • Dose de 1 a 2 g /Kg/dia de aa dependendo da THT • NPT seguinte: • Glicose, aa(premasol e L-cisteína), eletrólitos, vitaminas, minerais e lipídios • Taxa de infusão de glicose: 4-6 mg/Kg/min aumentada 1 mg/Kg/min a cada dia até chegar a uma meta de 12,5 mg a 14 mg/Kg/min com 10 ddv

11. Lipídio • D1: 1 g/Kg/dia aumentando 0,5 g/Kg/dia até atingir uma meta de 3 g/Kg/dia entre 5 e 7 ddv • Aminoácido • 0,5 g/Kg/dia e aumentada até chegar a 4 g/Kg/dia por volta do 5º a 7º ddv • A composição foi ajustada a cada dia de acordo com os eletrólitos e quadro clínico • RN foi mantido em incubadora aquecida e umidificada nos primeiros dias de vida • Taxa hídrica total (THT) variando entre 80 a 100 ml/Kg/dia

12. Análise estatística de variáveis repetidas foi utilizada para estimar a relação entre ingestão de proteína na primeira semana de vida e valores de uréia e bicarbonato. • Permitiu a análise de valores diferentes de um mesmo paciente • Primeiro modelo avaliou os efeitos da proteína como uma variável continua na uréia e o segundo na bicarbonato.

13. Resultado • Exames laboratoriais foram coletados de cada RN: • 359 resultados de uréia e bicarbonato • Nenhuma criança recebeu proteína enteral nos primeiros dias de vida e a sua contribuição na primeira semana foi pequena. • A maioria dos pacientes recebeu proteína menor que 4,5 mg/kg/dia. No entanto no 7º ddv 3 pacientes receberam 4,5 ----- 5,5 g/kg/dia e no 4º ddv 3 pacientes receberam proteína entre 4,5 ---- 5,1mg/kg/dia. • Ingesta superior por causa do ajuste inadequado da infusão venosa

14. Uréia: • 1º ddv: 20,9 (variação 6---43) • 7º ddv: 36,0 (variação 8---110) • Bicarbonato: • 1º ddv: 21,3 (12---27) • 7º ddv 20,1(10---31) • Cerca de 17% dos RN receberam bolus de bicarbonato na primeira semana de vida

15. Avalia os efeitos da proteína como variável contínua em relação a uréia • Houve um aumento significativo na taxa de uréia 8,9 mg/dl a cada dia de vida (p<0,0001) que foi independente da ingestão de proteína • Cada g/kg de proteína administrada foi associada com aumento de uréia de 3,3mg/dl porém este efeito foi atenuado com o tempo de 1,2 mg/dl.

16. Avalia o efeito da proteína como variável contínua em relação ao HCO3. • Houve um aumento significativo de 0,03 mmol/l a cada dia de vida que foi independente da ingestão de proteína. • Cada g/kg/dia de proteína administrada foi associada a uma diminuição de 0,9mmol/l de HCO3. • O efeito líquido médio diário de HCO3/kg/g de proteína administrada foi de 0,9mmol/l

17. Discussão • Reconhecendo a alta incidência de restrição do crescimento extrauteino em RNMBP alguns neonatologistas defendem a administração de maior quantidade de proteína e calorias precocemente. • Não existe consenso em relação a administração de proteína para RN MBP • Existe uma grande variabilidade: • Quando • Quantidade • Aumento diário • Duração para atingir um volume determinado de proteína

18. Parte desta variação vem da preocupação da tolerância a proteína: • Administração de aa relacionada a: • Acidose metabólica • Aumento da uréia plasmática • Hiperamoniemia • Estudos em fetos de carneiros mostraram que a ingestão de aa contribui para o crescimento através da síntese proteica, assim como a geração de energia através de oxidação.

19. O metabolismo do aa ocorre no fígado, rim, intestino delgado e músculo esquelético. • A maioria do aa é catabolizado no fígado e produz glicose, uréia e gás carbônico. No intestino leva a produção de amônia que é excretado pelo rim ou entra no ciclo da uréia. • Aumento no consumo de aa pode levar a um aumento na produção de amônia e uréia

20. Thureen e col • Uma elevada concentração de uréia no RN MBP pode refletir uma concentração aceitável de subproduto e não uma tolerância a proteína. • Vários estudos têm contestado a associação de hiperamonemia e acidose metabólica com a ingestão precoce de proteína período neonatal. • Os valores de uréia, acidose metabólica e hiperamonemia provavelmente têm pouco valor como indicador de tolerância a proteína no RN MBP.

21. Vários estudos retrospectivos que avaliaram a administração de dose inferior a 4g/kg/dia de proteína em prematuros e RNBP mostraram uma vantagem no crescimento e balanço de nitrogênio. • Estudo com número pequeno de RNs • aa = 2,6g/kg/dia • Avaliados somente no 1º ddv • Kotsopoulose col • Estudo observacional prospectivo • 108 RN MBP IG=<28sem • Recebendo aa 1g/kg/dia logo após estabilização clínica contra 12 a 30 hdv • Resultado: • Não encontraram associação significativa entre ingestão de proteína e acidose metabólica ou uréia sérica.

22. Ridout e col • Avaliaram 121 RN Peso:<1250g • Receberam NPT nos 3 primeiros ddv com até 3,7g/kg/dia de aa • Não encontraram relação entre uréia e ingesta de proteína. • Radmancher e col • 188 RN MBP nos primeiros 5 dias de vida • Durante 7 anos • Avaliar o uso de aa na dose de 1,2 a 4 g/kg/dia • Sem relação entre uréia e proteína.

23. Vários estudos randomizados e controlados avaliando os efeitos da administração de proteína em RN MBP viram que pode ser bem tolerado. • Wilson e col • Estudo com 125 RNMBP com regime de NPT agressivo (proteína 2,5 a 3,5g/kg/dia)x conservador (proteína 2,3g/kg/dia) • Sem alteração metabólica para os 2 grupos • Thureen e col • Estudaram 28 RN <1300g • Baixo aa (1g/kg/dia)x alto aa(3g/kg/dia) nas primeira 24 hdv • Nenhuma associação com aumento de uréia e carga proteica. • O grupo com alta ingesta houve uma melhor produção de insulina

24. Ibrahim e col • 32 RN dependente de VM com P:<1250g receberam NPT com 3,5g/kg/dia de proteína e 3g/kg/dia de lipídio na 1ª hdv x grupo que recebeu até o 2º ddv • 2º grupo recebeu tardiamente: 2g/kg/dia de proteína e 0,5 g/kg/dia de lipidios com aumento progressivo até 3,5g/kg/dia de proteína e 3g/kg/dia de lipidio. • Sem diferença nos valores de uréia mas melhorou a retenção nitrogenada no grupo que recebeu o aporte precoce • Braakee col • 135 RN MBP. • Grupo recebeu 2,4g/kg/dia de proteína entre 1º e 4º ddv x grupo controle iniciado com proteína no 2ºddv e aumentou para 2,4g/kg/dia no 3º e 4º ddv • Nitrogênio melhorou no grupo caso mas não houve diferença significativa entre uréia e grau de acidose • Clark e col • 122 RN P:<1250g • Grupo 1: proteína 1g/kg/dia ----- 2,5g/kg/dia • Grupo 2: 1,5g/kg/dia ------ 3,5g/kg/dia • Sem diferença significativa

25. Neste estudo avalia a relação entre uréia e HCO3 em RNMBP que receberam precocemente proteína na 1º semana de vida • Em contraste com os outros estudos este utilizou uma base de dados com número maior de RN. Analisou a relação da uréia e do HCO3 durante os 7 primeiros ddv e incluiu uma dose de proteína variando entre 0,3 a 5,5g/kg/dia. • Considerações sobre estado de hidratação do RN, função renal e gravidade da doença devem ser levadas em consideração. • Evidencias sugerem que a diminuição da quantidade de aa administrados na NPT dada aos bebês MBP com a finalidade de não elevar a uréia ou diminuir o HCO3 não se justifica.

27. Referências (em forma de links) • Ziegler EE, Thureen PJ, Carlson SJ. Aggressive nutrition of the very low birthweight infant. Clin Perinatol 2002; 29: 225–244. | Article | PubMed | ISI | • Hay WW. Early postnatal nutritional requirements of the very preterm infant based on a presentation at the NICHD-AAP workshop on research in neonatology. J Perinatol 2006; 26(Suppl 2): S13–S18. | Article | PubMed | ISI | • Denne SC, Poindexter BB. Evidence supporting early nutritional support with parenteral amino acid infusion. Semin Perinatol 2007; 31: 56–60. | Article | PubMed | ISI | • Thureen PJ, Melara D, Fennessey PV, Hay Jr WW. Effect of low versus high intravenous amino acid intake on very low birth weight infants in the early neonatal period. Pediatr Res 2003; 53: 24–32. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | • Ziegler EE, O’Donnell AM, Nelson SE, Fomon SJ. Body composition of the reference fetus. Growth 1976; 40: 329–341. | PubMed | ISI | ChemPort | • Carlson SJ, Ziegler EE. Nutrient intakes and growth of very low birth weight infants. J Perinatol 1998; 18: 252–258. | PubMed | ChemPort | • Embleton NE, Pang N, Cooke RJ. Postnatal malnutrition and growth retardation: an inevitable consequence of current recommendations in preterm infants? Pediatrics 2001; 107: 270–273. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | • Van Goudoever JB, Colen T, Wattimena JL, Huijmans JG, Carnielli VP, Sauer PJ. Immediate commencement of amino acid supplementation in preterm infants: effect on serum amino acid concentrations and protein kinetics on the first day of life. J Pediatr 1995; 127: 458–465. | Article | PubMed | ChemPort |

28. Ridout E, Melara D, Rottinghaus S, Thureen PJ. Blood urea nitrogen concentration as a marker of amino-acid intolerance in neonates with birthweight less than 1250g. J Perinatol 2005; 25: 130–133. | Article | PubMed | ChemPort | • Thureen PJ, Hay Jr WW. Intravenous nutrition and postnatal growth of the micropremie. Clin Perinatol 2000; 27: 197–219. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | • Clark RH, Chace DH, Spitzer AR. Effects of two different doses of amino acid supplementation on growth and blood amino acid levels in premature neonates admitted to the neonatal intensive care unit: a randomized, controlled trial. Pediatrics 2007; 120: 1286–1296. | Article | PubMed | ISI | • Ibrahim HM, Jeroudi MA, Baier RJ, Dhanireddy R, Krouskop RW. Aggressive early total parental nutrition in low-birth-weight infants. J Perinatol 2004; 24: 482–486. | Article | PubMed | • Stephens BE, Walden RV, Gargus RA, Tucker R, McKinley L, Mance M et al. First-week protein and energy intakes are associated with 18-month developmental outcomes in extremely low birth weight infants. Pediatrics 2009; 123: 1337–1343. | Article | PubMed | ISI | • te Braake FW, van den Akker CH, Wattimena DJ, Huijmans JG, van Goudoever JB. Amino acid administration to premature infants directly after birth. J Pediatr 2005; 147: 457–461. | Article | PubMed | ChemPort | • Wilson DC, Cairns P, Halliday HL, Reid M, McClure G, Dodge JA. Randomised controlled trial of an aggressive nutritional regimen in sick very low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1997; 77: F4–11. | Article | PubMed | ChemPort | • Littell RC, Milliken GA, Stroup WW, Wolfinger RD. SAS System for Mixed Models. Cary, NC: SAS Publishing, 1996.

29. Singer JD, Willett JB , editors Applied Longitudinal Data Analysis: Modeling Change and Event Occurrence. New York: Oxford University Press, Inc., 2003. • Lemons JA, Adcock III EW, Jones Jr MD, Naughton MA, Meschia G, Battaglia FC. Umbilical uptake of amino acids in the unstressed fetal lamb. J Clin Invest 1976; 58: 1428–1434. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | • Jungas RL, Halperin ML, Brosnan JT. Quantitative analysis of amino acid oxidation and related gluconeogenesis in humans. Physiol Rev 1992; 72: 419–448. | PubMed | ISI | ChemPort | • Battaglia FC, Meschia G. Fetal nutrition. Annu Rev Nutr 1988; 8: 43–61. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | • van Lingen RA, van Goudoever JB, Luijendijk IH, Wattimena JL, Sauer PJ. Effects of early amino acid administration during total parenteral nutrition on protein metabolism in pre-term infants. Clin Sci (Lond) 1992; 82: 199–203. | PubMed | ChemPort | • Rivera Jr A, Bell EF, Bier DM. Effect of intravenous amino acids on protein metabolism of preterm infants during the first three days of life. Pediatr Res 1993; 33: 106–111. | Article | PubMed | ISI | • Kotsopoulos K, Benadiba-Torch A, Cuddy A, Shah PS. Safety and efficacy of early amino acids in preterm <28 weeks gestation: prospective observational comparison. J Perinatol 2006; 26: 749–754. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | • Radmacher PG, Lewis SL, Adamkin DH. Early amino acids and the metabolic response of ELBW infants (< or=1000g) in three time periods. J Perinatol 2009; 29: 433–437. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |

30. Consultem:

31. Nutrição do RN Pré termo USO DE AMINOÁCIDOSO nascimento de um recém-nascido prematuro é uma urgência nutricional • Inicio precoce (3g/kg/dia) (primeiras 24 horas de vida) em RN <1500g indica um menor percentual de RN abaixo do percentil 10 na curva de peso quando atingir IGPC = 36 s • Menor duração da nutrição parenteral e o início mais precoce da nutrição enteral no grupo de início prcoce de AA AAP(1985)recomenda:proporcionar um crescimento pós-natal que se aproximasse ao do feto normal com a mesma idade gestacional. Valentine, 2009 (RN <1500g)

32. Nutrição do RN Pré termo USO DE AMINOÁCIDOS Kotsopoulos, 2006 (RN <28 semanas) • Uso precoce (1,5g/kg) (primeiras 6 horas):↓ estatística significativa → nº RN com peso < p10 e sepse confirmada com IGPC de 32 semanas Boher, 2008 O objetivo de administrar aminoácidos na primeira prescrição: -atender a urgência nutricional para evitar a desnutrição precoce; -raciocinar como se estes recém-nascidos fossem fetos vivos fora do útero.

33. Nutrição do RN Pré termo USO DE AMINOÁCIDOS:na primeira prescrição HIPERGLICEMIA (Boher, 2007; Sunehag, 2002, Kaempf, 2010) Metabolismo fetal:AA grama fetal>AA grama materno -fonte energética -síntese proteica (3,8g/kg/dia:700-1000g) Nascimento -corte abrupto da oferta de aminoácidos (AA) da produção insulina hiperglicemia (risco de ROP) INANIÇÃO produção exógena de glicose (intolerância a glicose?) Com o AA -sem produção exógena de glicose -melhora a hiperglicemia iatrogência do prematuro

34. Consultem também:

35. OBRIGADO! Dr. Paulo R. Margotto, Ddra Roberta Rassi e Dra. Débora Cristiny