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Mutations bi-alléliques du gène PRRT2 : variabilité phénotypique chez 4 patients

Mutations bi-alléliques du gène PRRT2 : variabilité phénotypique chez 4 patients . A Roubertie, M Delcourt, J Mancini, M Milh, V Humbertclaude, V Navarro, C Korff, E Roze, V Des Portes, P Szepetowski, J Rochette, F Riant, B Echenne. Proline-rich transmembrane protein 2.

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Mutations bi-alléliques du gène PRRT2 : variabilité phénotypique chez 4 patients

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Presentation Transcript

  1. Mutations bi-alléliques du gène PRRT2 : variabilité phénotypique chez 4 patients A Roubertie, M Delcourt, J Mancini, M Milh, V Humbertclaude, V Navarro, C Korff, E Roze, V Des Portes, P Szepetowski, J Rochette, F Riant, B Echenne

  2. Proline-rich transmembrane protein 2 • Exprimée dans SNC, notamment cortex, cervelet, hippocampe • Protéine transmembranaire • Interagit avec SNPA25, protéine du complexe SNARE • Impliquée dans l’exocytose

  3. PRRT2: PKD/IC • Convulsion infantiles: • 1ere année de vie • Crises focales sans fièvre • Disparition avant 2 ans Bruno et al, Neurology 2004 • PKD, critères de Bruno: • Facteur déclenchant kinésigénique • Épisodes brefs (1 min) • Pas de perte de connaissance ni douleur • Pas d’autre cause organique ni anomalie ex. neurologique • Amélioration des crises avec phénytoïne ou carbamazépine • Age de début entre 1 et 20 ans si pas d’histoire familiale

  4. Mutations hétérozygotes du gène PRRT2  89%patients PKD familial 90% patients ICCA  50% PKD sporadique 50 à 90% BIFC +/_PKD Mutation PRRT2 PNKD, PED Ataxie épisodique (AE) Crises généralisées Torticolis paroxystique Migraine hémiplégique (MH) Migraine avec/sans aura Mutation dans exon 2 ou 3 > 50% mutation c.649dupC/p.Arg217ProfsX8

  5. Patient 1 DPK-DPNK • Crises focales difficiles à équilibrer (carbamazépine +vigabatrin) 3m 18m 25 m 19 a

  6. Patient 1 DPK-DPNK • Crises focales difficiles à équilibrer (carbamazépine +vigabatrin) • DPK + DNPK : • précoces, • fréquentes jusqu’à 10/J • malgré carbamazépine +phénytoïne • Difficultés scolaires, THADA • Tremblement d’attitude et d’intention sans signe cérébelleux 3m 18m 25 m 19 a

  7. Patient 1 * * * * +/M * +/M * M/M +/M Mutation homoz c.647dupC

  8. Patient 2 DPNK Ataxie episodique MH 6m 18m 4a 6a 11a 15a • 6m: état de mal épileptique généralisé • 6 épisodes d’ataxie durant 3 semaines • DPNK: • accès de 30s à 5 min, parfois séries de 30 min, améliorés par carbamazépine • accès subintrants durant 24h lors d’arrêt carbamazépine • Troubles de la coordination, pas de sdr cérébelleux • Difficultés d’apprentissage, troubles attention (QIV 72, QIP 82) • Mutation: c.649dupC/del PRRT2 +/+ +/+ M/M

  9. Patient 2

  10. Patient 3 Tics DPNK 7a 3m 18m 3a 6a 9a 13 a • 3 m: état de mal épileptique focal • 18 m à 3 a: DPNK pluriquotidiennes • A 6 et 9a: 2 épisodes de céphalées avec ataxie et mouvements anormaux durant plusieurs jours • A partir de 7 a tics • Déficience mentale, ne sait pas lire • Mutation c.649dupC homoz

  11. Patient 3 13 +/M +/M +/+ M/M Mutation c.647dupC homoz

  12. Patient 4 M avec aura DPNK 13 a 21a 3m 18m 7 a 26a • 18 mois: récidive de crises focales /jour contrôlées par carbamazépine, puis 1x/an • DPNK pluriquotidiennes 10-45 min débutant par phénomène visuel persistance de crises quotidiennes brèves sous carbamazépine • Migraine avec aura visuelle • A 7, 13 et 21 ans: 3 épisodes de mouvements anormaux avec chorée, rigidité, ataxie, dyarthire troubles de la déglutition durant plusieurs jours • Syndrome dépressif • c.647dupC M/M

  13. Patients avec mutations homozygotes PRRT2 • 2 membres de la même fratrie avec c.649dupC homoz (Labate, 2012) • Convulsions infantiles, DPK, ataxie épisodique, déficience mentale • Convulsions infantiles, DPK, absences, déficience mentale • 1 patient hétérozygote composite (Liu, 2012) • crises épileptiques infantiles, DNPK

  14. Nos 4 patients homozygotes • Association d’au moins 3 formes différentes de troubles neurologiques paroxystiques • Epilepsie:sévérité des manifestations • Épilepsie difficile à équilibrer (2 patients) • Persitence des crises au delà de 1 an (2 patients) • Sévérité des accès de de dyskinésies • Association de DPK et DPNK • Début précoce < 3 ans (2 pts) • Crises prolongées • Réponses partielle à la carbamazépine (3 patients) • Accès d’’ataxie sévères • Crises mixant ataxie et mouvements anormaux (3 pts)

  15. Nos 4 patients homozygotes • Signes neurologiques chroniques • troubles cognitifs, difficultés d’apprentissage • Pas de signe cérébelleux • Anomalies IRM (3pts) • Mutation homozygote (A214fs ) identifiée dans une famille avec déficience mentale non syndromique (Najmabadi, 2011)

  16. Mutations PRRT2 • Spectre phénotypique plus large • Phénotype plus sévère

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