Cours 4

1. Cours 4 Les maladies neuromusculaires

2. Une maladie neuromusculaire est une maladie qui affecte le fonctionnement du muscle et donc la motricité, soit directement en raison d'une atteinte des fibres musculaires elles-mêmes, soit indirectement par l'intermédiaire d'une atteinte des autres constituants de l'unité motrice : • jonction neuromusculaire ; • fibre nerveuse motrice dans le système nerveux périphérique ; • corps cellulaire du motoneurone spinal dans la corne antérieure de la moelle épinière. Les maladies neuromusculaires sont extrêmement nombreuses et parmi elles, on peut citer, selon la topographie de l'atteinte : • les myopathies ; • la myasthénie ; • les neuropathies périphériques ; • la sclérose latérale amyotrophique et les amyotrophies spinales. Les causes des maladies neuromusculaires peuvent être: • primitives : Maladies génétiques ou autoimmunes  ; • secondaires : infectionbactérienne ou virale, maladies endocriniennes, exposition à une substance toxique.

3. Syndrome myogène (myopathique) • Ensemble des symptômes et signesrésultantd'unemaladie du muscle lui-même. ISymptomes 1. Faiblessemusculaire Retentitsur les activitésmotricescourantes : marcher, courir, gravir les escaliers, se relever d'un siège, porter des charges lourdes, etc… 2. Douleursmusculaires (myalgies) et crampes (avec contraction en boule d'un muscle) Déclenchéesou non par les efforts. ISignescliniques 1. Déficitmoteur • Proximal et bilatéral (+++)Prédomine à la racine des membres et sur la musculature axiale • ceinturepelvienne et muscles paravertébraux • marchedandinante, « en canard » • difficulté à se relever de la position accroupie (le maladeprendappui avec ses mains sur les genoux et « grimpe » le long de ses cuisses) ou de la position assise (signe du tabouret) vo • hyperlordose (atteinte des muscles paravertébraux) • ceinturescapulaire et nuque • déficit des deltoïdes, des biceps et triceps brachiaux • scapula alata (décollement des omoplates par paralysie des grandsdentelés) v • déficit des fléchisseurs de la nuque • D'autres muscles peuventêtreatteints, plus rarement : • muscles de la face voi • orbiculaires des paupières • releveur de la paupièresupérieure (ptosis) • muscles oculomoteursoupharyngo-laryngés • muscles distaux • muscles respiratoires (syndrome restrictif) • cœur (cardiomyopathie) Intensité variable (selon le degréd'évolution de la myopathie, cfcotation de 1 à 5

4. Amyotrophie • Mêmetopographieque le déficitmoteur ( proximal et bilatéral) et sévérité variable • Parfoismasquée par le paniculeadipeux • Parfois absente (myopathies métaboliques) Hypertrophie, plus rare, concernantsurtout les mollets. 3. Anomalies de la contraction ou de la décontractionmusculaire • Abolition du réflexe (ou contraction) idio-musculaire : • La percussion directe du muscle (avec un marteau à réflexes) ne provoque plus la réponsenormale (qu'est la contraction en masse du muscle suivied'unedécontractionrapide) • Contraction anormale, « en boules » • Myotonievoirla • Lenteur de la décontractionmusculaire, indolore • Spontanée (le patient desserrelentement un objet ou la main de l'examinateur) ouprovoquée (par percussion de l'éminencethénar : le pouce se met en adduction et ne revientquelentement à sa position initiale). • Inconstante, ne s'observequedanscertaines myopathies. 4. Rétractionstendineuses 5. Signesnégatifs • Pas de déficitsensitif • Pas d'abolition des réflexesostéo-tendineux (sauf à un stadeévolué, quandl'amyotrophie ne permet plus d'obtenir la réponse) • Pas de fasciculations

5. Tracé EMG interférentiel (normal) • Examenscomplémentaires • Electrodiagnosticneuro-musculaire • Electromyogramme (EMG) : tracémyogène • Anormalement riche en unitésmotrice par rapport à l'effortfourni (un grand nombred'unitéssontrecrutées : sommationspatiale) • Potentielspolyphasiques, de brèvedurée et de faible amplitude • Dans les myopathies avec myotonie, l'EMGcomporte des salves d'unitémotricerapprochées (bruit caractéristique de « rafale») • Les vitesses de conduction nerveuse (VCN) motrices et sensitivessontnormales (Le nerfpériphériquen'est pas concerné par le processuspathologique). Tracé EMG myogène Myotonie

6. I Examenscomplémentaires . 2. Augmentation de la créatine kinase (CK) sérique • Quasi-constante • Due à la nécrose des fibresmusculaires (d'oùlibération et passage dans le sang de l'enzyme) • Parfoisconsidérable (10 à 20 fois la normale, N < 70 UI/l) 3. Biopsiemusculaire • Tous les fascicules sontatteints de façoninégale : coexistence de fibresatrophiques et hypertrophiques ; aspect « bariolé » caractéristique • Présence de fibresnécrosées et de fibres en régénérescence (basophiles) • Fibrose et augmentation du tissuadipeux (« dégénérescencegraisseuse » du muscle à un stadeévolué). De nombreusesautres anomalies peuvents'observer, certainesayantvaleurd'orientationétiologique. NB : La biopsiemusculairedoitêtrefaitedans un muscle non concerné par un EMG récent, dans un muscle atteintcliniquementmaispeuatrophié. IV - Diagnostic différentiel 1. Syndrome neurogènepériphérique • Déficitmoteur et atrophiesontcommuns au syndrome myogène et au syndrome neurogènepériphérique. En faveur du syndrome myogène : • déficit proximal et bilatéral • abolition du réflexeidéo-musculaire • réflexesostéotendineuxconservés • absence de déficitsensitif • absence de fasciculations

8. Myasthenia gravis • La myasthénie (du grec μύς « muscle » et ἀσθένεια « faiblesse »), en latinmyasthenia gravis, est une maladie neuromusculaireauto-immune • Elle atteint la transmission neuro-musculaire entraînant une faiblesse fluctuante de la musculature striée squelettique et une fatigabilité excessive. • Elle est souvent associée avec une atteinte du thymus. • Elle est causée par des anticorps circulants qui bloquent les récepteurs de l'acétylcholine de la jonction neuromusculaire post-synaptique, inhibant ainsi l'effet exciteur de l'acétylcholine (un neurotransmetteur). • La myasthénie est traitée par immunosuppression et par des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase comme la pyridostigmine ou la néostigmine qui est actuellement la plus utilisée. • Parfois une thymectomie (ablation du thymus) est nécessaire. Épidémiologie • La prévalence de cette maladie peut aller jusqu'à 20 pour 100 000 personnes. Touchant en 2012 près d'un million de personnes dans le monde, essentiellement des femmes adultes (proportion de 2 femmes pour 1 homme, son incidence varie entre 0.1 et 0.9 par année et par million d’habitants].

9. Physiopathologie Les anticorps circulants bloquent les récepteurs de l'acétylcholine de la jonction neuromusculaire post-synaptique, inhibant ainsi l'effet exciteur de l'acétylcholine (un neurotransmetteur). Quelques formes d'anticorps empêchent l'acétylcholine de se fixer sur ses récepteurs. D'autres formes entraînent la destruction des récepteurs. Dans des cas de myasthénie « vieillie », il y a désensibilisation ou baisse du nombre de récepteurs. On ne retrouve pas d'agent pathogène qui exposeraient au risque de myasthénie. Il existe une légère prédisposition génétique. en particulier les groupes HLA B8 et DR3 avec le DR1 plus spécifique d'une atteinte de myasthénie oculaire. • Plus de 75 % des malades ont des anomalies du thymus : 10 % ont un thymome. La maladie se stabilise souvent après thymectomie. Le thymus est impliqué dans la maturation des lymphocytes T. Sous la stimulation de ces derniers, les lymphocytes B se transforment en plasmocytes qui vont sécrèter les anticorps se fixant sur les récepteurs de l'acétylcholine. Une seconde catégorie de myasthénie est du à des anticorps contre la protéine MuSK(en) (muscle specific kinase), un récepteur de la tyrosine kinase qui est nécessaire pour la formation de la jonction neuromusculaire. Des anticorps contre MuSK inhibent le signal de MuSK normalement induit par l'extrémité de l'axone du neurone moteur, l'agrine.

10. Signes et symptômes cliniques Classiquement, la fatigabilité rend la contraction musculaire chaque fois moins intense avec la répétition des efforts. Les symptômes s'intensifient dans la journée mais peuvent être améliorés au repos. Ils peuvent s'aggraver dans des situations de stress : infection, intervention chirurgicale, chaleur. Ils sont plus fréquents aux membres supérieurs qu'aux membres inférieurs et concernent plus souvent la musculature axiale que distale. L'examen clinique peut être normal ou retrouver un déficit moteur fluctuant. On recherche une fatigabilité (accroupissements, épreuve de Romberg - bras tendus, score myasthénique). Appliquer de la glace sur les groupes musculaires atteints améliore la force de ses muscles de manière caractéristique. • Une fatigabilité peut être recherchée pour différents muscles. On peut ainsi demander : • regarder à ses pieds pendant que l'on est étendu sur le dos pendant 60 secondes ; • garder ses bras tendus en avant pendant 60 secondes ; • faire dix flexions complètes des genoux ; • marcher trente pas sur la pointe des pieds puis sur les talons ; • faire cinq abdominaux (passer de la position allongée à la position assise sans l'aide des mains)

11. Les muscles oculomoteurs (diplopieintermittente : vision double) ; • Le releveur de la paupière supérieure (chute d'une paupière par déficit du muscle releveur de la paupière, innervé par le nerf oculomoteur) unilatéral et/ou asymétrique, s'accentuant dans la journée. La pupille reste indemne de toute fatigabilité. le test du glaçon consiste à appliquer de la glace pilé (dans un sac) sur les paupières durant trois minutes chez un patient ayant un ptosis. En cas de myasthénie, la chute de la paupière régresse rapidement • L'orbiculaire (fermeture des yeux) ; • Les muscles de la face (amimie) ; • Les masticateurs (troubles de l'alimentation et impossibilité de fermer la bouche : signe de la mâchoire pendante obligeant le patient à mettre la main sous son menton pour le soutenir) ; • Les muscles pharyngo-laryngés (dysarthrierechercher uneaprès un temps de parole prolongé • troubles de la déglutition avec dyspnée lors de fausses routes alimentaires, troubles de la phonation, voix nasonnée) ; • Les muscles de la nuque (faiblesse du port de tête) ; • Les muscles des racines des membres. . • Il existe des myalgies avec des douleurs musculaires qui peuvent être retrouvées aux extenseurs du tronc, aux abdominaux. • L'atteinte peut demeurer limitée aux muscles oculaires (myasthénie oculaire, 20 % des cas. • Le diagnostic est loin d'être évident, les signes pouvant être très discret et le retard au diagnostic peut ainsi atteindre plusieurs années

12. Classification clinique de de la Myasthenia Gravis Foundation of America • Cette classification décrit plusieurs stades : • Stade I : une faiblesse d'un muscle oculaire, possible ptosis. Pas d'autres faiblesse musculaire • Stade II : Faiblesse des muscles oculaires de n'importe quelle sévérité, faiblesse légère des autres muscles • Stade IIa : Faiblesse prédominante aux muscles des membres ou au muscles du tronc • Stade IIb : Faiblesse prédominante aux muscles respiratoires ou troubles de la déglutition • Stade III : Faiblesse des muscles oculaires de n'importe quelle sévérité, faiblesse modérée des autres muscles • Stade IIIa : Faiblesse prédominante aux muscles des membres ou au muscles du tronc • Stade IIIb : Faiblesse prédominante aux muscles respiratoires ou troubles de la déglutition • Classe IV : Faiblesse des muscles oculaires de n'importe quelle sévérité, faiblesse sévère des autres muscles • Stade IVa : Faiblesse prédominante aux muscles des membres ou au muscles du tronc • Stade IVb : Faiblesse prédominante aux muscles respiratoires ou troubles de la déglutition. Peut aussi inclure, une nécessité de sonde naso-gastrique sans intubation • Stade V : Intubation nécessaire pour maintenir la respiration

13. Examens complémentaires • Les tests pharmacologiques montrent la disparition des symptômes sous anticholinestérasiques. • On utilise la prostigmine ou le tensilon (10 mg en IV lente). • L'effet se produit quelques minutes après l'injection avec amélioration clinique transitoire (5 minutes pour la prostigmine, 1 minute pour le tensilon). Cette épreuve doit être comparée à un placebo, qui ne donne aucune amélioration L'électromyogramme de routine est normal. Il montre, lors de la stimulation répétitive d'un nerf moteur,une diminution d'amplitude du potentiel d'action. Ce test peut être négatif dans 20 % des cas. L'étude électromyographique isolée d'une seule fibre musculaire est beaucoup plus sensible mais reste difficile techniquement.

14. Au niveau biologique, on réalise le dosage du taux d'anticorps antirécepteurs à l'acétylcholine (aRach). Il peut être négatif dans 10 % des cas. On parle alors de Myasthénie séronégative. On peut également rechercher, surtout en cas de résultat négatif à la recherche ci-dessus, les anticorps anti tyrosine kinase musculaire (anticorps anti-musk pour muscle-specific tyrosine kinase) qui sont alors présent dans un peu mois d'un cas sur deux de myastéhnieséronégative. La recherche d'une affection auto-immune associée doit être faite. • Présente dans 10 à 15 % des cas, il peut s'agit d'une thyroïdite d'Hashimoto, • d'une maladie de Basedow, • d'un diabète de type 1, • d'une anémie de Biermer, • une polyarthrite rhumatoïde, • un lupus, • une maladie du système nerveux démyélinisante, • la présence d'anticorps anti-muscles lisses ou d'anticorps anti-nucléaires (ANCA).

15. La recherche d'un thymome doit être systématiquement faite avec scanner thoracique. • Une hyperplasie thymique est retrouvée dans 65 % des cas. Une tumeur thymique est retrouvée dans 15 à 30 % des cas de myasthénie[16] ; inversement, 2/3 des porteurs de thymome développent une myasthénie. • Le thymome peut révéler des signes de malignité avec risque d'extension locale. Le plus souvent, on retrouvera une hyperplasie thymique sans thymome. • L'évaluation de la fonction respiratoire peut être utile dans les formes graves de myasthénie. On peut prendre en compte la capacité vitale. • La biopsie musculaire peut servir, dans les cas douteux, à éliminer une autre pathologie (myofasciite à macrophages par exemple).

16. Diagnostic différentielmyasthénie congénitaleSyndrome myasthénique de Lambert-Eaton d'origine paranéoplasique ou autoimmuneBotulismeVenins Les syndromes myasthéniques congénitaux sont un groupe hétérogène de troubles caractérisés par un défaut de la transmission neuromusculaire au niveau de la plaque neuromusculaire. Cela comprend les troubles pré-synaptiques, synaptiques et post-synaptiques qui ne sont pas d'origine autoimmune. • Ces maladies sont généralement causées par des mutations de différentes sous-unités du récepteur acétylcholine nicotinique sur la surface postsynaptique de la jonction. • En 2002, des mutations du gène de la rapsyne (RAPSN) ont été identifiées chez 4 patients ne présentant pas de mutations dans les sous-unités du RACh.

17. Le syndrome de Lambert-Eaton Physiopathologie • Il s'agit d'un syndrome auto-immun acquis, provoqué par des anticorps dirigés contre les canaux calciques voltage-dépendants de la terminaison nerveuse Près de la moitié des cas sont associés à un cancer, presque toujours de type pulmonaire anaplasique à petites cellules. Symptomatologie clinique • Le syndrome de Lambert-Eaton est caractérisé par une faiblesse musculaire et une fatigabilité des • . L'atteinte oculaire est présente dans 70 % des cas sous forme d'une ptôse palpébrale (ptosis). • L’atteinte des muscles respiratoires, nécessitant une ventilation mécanique est rare, mais des cas de syndrome de Lambert-Eaton révélés par une insuffisance respiratoire aiguë ont été rapportés • .Les réflexes ostéotendineux sont diminués ou abolis. Quatre-vingts pour cent des patients ont des signes d'atteinte du système nerveux autonome : sécheresse de la bouche, diminution de lacrymation, hypotension orthostatique, impuissance sexuelle, anomalies des réflexes pupillaires.

18. Diagnostic • Sur l’étude électrophysiologique (électroneuromyographie) qui montre une diminution d’amplitude et de durée des potentiels moteurs. • Après contraction volontaire ou stimulation répétitive à fréquence élevée, l’amplitude des potentiels d’action musculaire augmente, cette facilitation "post-tétanique" étant ensuite suivie d’une dépression. • Sur des tests biologiques à savoir la mise en évidence d'anticorps circulants dirigés contre les canaux calciques extraits d’un neuroblastome ou de cancer anaplasique pulmonaire. Traitement • Le traitement symptomatique repose sur des molécules prolongeant la durée de la dépolarisation membranaire de la terminaison synaptique. • La guanidine, utilisée dès 1966 par Lambert et coll. est aujourd'hui abandonnée en raison de sa toxicité hépatique et remplacée par les ammoniums quaternaires, 4-aminopyridine et surtout 3-4 diaminopyridine(3-4 DAP ou amifampridine) qui sont des bloqueurs des canaux potassiques voltage-dépendants. • Le traitement étiologique consiste en l'ablation de la tumeur responsable si elle existe, et dans les cas non paranéoplasiques (souvent associés à d'autres maladies auto-immunes) en un traitement immunosuppresseur (corticothérapie, azathioprine) ou immunomodulateur (immunoglobulines intraveineuses ou échanges plasmatiques).

19. Le botulisme (du latinbotulinus, « boudin ») est une maladie paralytique rare mais grave due à une neurotoxinebactérienne, la toxine botulique (anciennement appelée toxine botulinique) ou botuline, produite par différentes espèces de bactériesanaérobies du genreClostridium, la plus connue étant Clostridium botulinum. • Le botulisme humain est essentiellement associé aux toxines de type A, B et E. Leur mécanisme d'action est une inhibition de la libération d'acétylcholine au niveau des jonctions neuromusculaires, ce qui bloque la transmission entre nerf et muscle et conduit à la paralysie respiratoire et locomotrice. • La toxine botulique est la plus puissante de toutes les toxines connues dans la nature. • Toutefois, elle ne résiste pas à la chaleur ni à une exposition prolongée à l'oxygène, c’est pourquoi l’intoxication se produit généralement lorsque des produits mis en bocal de verre ou en boîte métallique avec trop peu de précautions sont consommés : les vecteurs typiques du botulisme seraient donc les conserves fabriquées à la maison et mangées froides.

20. Évolution • Avec un traitement, les patients ont une durée de vie normale, exceptés ceux qui ont un thymome malin • Les symptômes les plus importants et le risque respiratoire est majorée la première année pour diminuer ensuite. • La décompensation respiratoire est le principal risque lié à la myasthénie. L'atteinte respiratoire sévère avec décompensation s'appelle « crise myasthénique ». Elle survient chez un patient sur 5 • Il est important de vérifier la ventilation et d'effectuer des bilans respiratoires réguliers. Il peut être soupçonné devant un souffle court ou une dysarthrie (anomalies de l'élocution, souvent voie nasonnée). • Dans la crise myasthénique, une paralysie des muscles respiratoires apparaît. • Une intubation peut être nécessaire, avec prise en charge en milieu de réanimation. Cette crise peut être déclenchée chez les patients gravement atteints lors d'une infection, une fièvre, un effet indésirable d'un médicament, un stress émotionnel. Médicamenteux • Le traitement symptomatique de la myasthénie fait appel aux médicaments anticholinestérasiques (qui empêchent la dégradation de l'acétylcholine) dont le plus utilisé est la pyridostigmine. La néostigmine est aussi utilisée. • Des traitements immunosupresseurs : prednisone, cyclosporine, mycophénolate, azathioprine peuvent être utilisés. • Le rituximab, anticorps monoclonal ciblant les lymphocytes B est utilisé avec un certain succès dans les formes graves.

21. Le traitement médical repose principalement sur les médicaments anticholinestérasiquesqui inhibent l'enzyme de dégradation de l'acétylcholine (l'acétylcholinestérase) augmentant ainsi la quantité d'acétylcholine au niveau de la synapse neuromusculaire.Les médicaments utilisés sont : la néostigmine ou Prostigmine , le Mestinon et la Mytélase. • Ils sont utilisés isolément ou en association, avec des doses réparties dans la journée.Ces produits ont des effets muscariniques parfois gênants : perte d'appétit, coliques, diarrhée, hypersécrétion salivaire et bronchique, bradycardie (ralentissement du rythme cardiaque). • La kaliémie (taux de potassium dans la sang) doit être surveillée régulièrement. • Il faut se méfier d'un surdosage dont l'un des signes précoces est l'apparition de fasciculations et de crampes. Les effets secondaires sont accentués : sueurs, hypersalivation, hypersécrétion bronchique. • Le surdosage peut provoquer un bloc de dépolarisation cardiaque avec des troubles respiratoires (crise myasthénique aiguë).

22. Contre-indications médicamenteuses • Le patient doit avoir sur lui une liste de médicament qu'il ne doit pas consommer. Ces médicament risquent de déclencher une crise myasthénique. Il doit éviter l'automédication. • On retrouve parmi ces médicaments contre-indiqués les anticholinergiques, les myorelaxants, les β-bloquants. Curare, procaïnamide, lidocaïne, morphine ; • Quinidine, quinine ; • Benzodiazépines, barbituriques, tranquillisants ; • Antibiotiques aminoglycosides (Gentamicine etc...), polymixine, colimycine Plasmaphérèse et thérapie d'IVIG • En cas de poussées de myasthénie, une plasmaphérèse peut être utilisée pour retirer les anticorps antirécepteurs à l'acétylcholine. • Une perfusion d'IVIG(en) (globuline immunisée intraveineuse) permet également d'annihiler les effets de ces anticorps qui sont fixés sur des globulines et permet de moduler la réponse des lymphocytes T. Ces deux traitements ont des bénéfices à court terme, mesurés en semaines. Ces traitements ne sont pas des traitements de première intention. Ils sont utilisés exceptionnellement au long cours dans des formes de myasthénie généralisée réfractaire aux autres traitements. • Traitement chirurgical • Le traitement étiologique est chirurgical en cas de thymome. • Une thymectomie est alors indiquée. Sa place en l'absence de thymome est controversée.

23. Myopathies

24. Différentes myopathies Myopathie primitive • 3.1.1 Dystrophies musculaires • 3.1.1.1 Liée à l'X • 3.1.1.2 À transmission dominante • 3.1.1.3 À transmission récessive • 3.1.2 Myopathies congénitales avec anomalies structurelles • 3.1.2.1 Liée à l'X • 3.1.2.2 À transmission dominante • 3.1.2.3 À transmission récessive • 3.1.2.4 Inconnu • 3.1.3 Myopathies inflammatoires acquises • 3.1.4 Maladies des canaux ioniques • 3.1.4.1 À transmission dominante • 3.1.4.2 À transmission récessive • 3.1.5 Myopathie métabolique Myopathie secondaire

25. Myopathie primitive Dystrophies musculaires • Liée à l‘X • Dystrophie musculaire de Duchenne • Dystrophie musculaire de Becker • À transmission dominante • Dystrophie musculaire des ceintures 1A-1D • Dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale type 1A Dystrophie myotonique type 1 de Steinert Dystrophie musculaire oculopharyngée • Myopathies congénitales avec anomalies structurelles • Liée à l'X • Myopathie congénitale myotubulaire • À transmission dominante • Myopathie congénitale à cores centraux ou axes centraux • Myopathie némaline ou myopathie congénitale à bâtonnets type 1 • À transmission récessive • Myopathie némaline ou myopathie congénitale à bâtonnets type 2 • Myopathies inflammatoires acquises • Dermatomyosite • Polymyosite • Myosite à inclusion • Connectivite mixte avec syndrome de chevauchement • Myopathies des vasculites • .

26. Maladies des canaux ioniques • À transmission dominante • Myotonie congénitale de Thomsen • Paralysie périodique hyperkaliémique (Maladie de Gamstorp) • Paralysie périodique hypokaliémique • Paralysie périodique, sensible au potassium avec dysrythmie cardiaque (Syndrome d’Andersen) • Paralysie périodique normokaliémique • Paramyotonie congénitale (de Von Eulenburg) • À transmission récessive • Myotonie congénitale de Becker Myopathie métabolique (glycogénose musculaire ) Myopathie secondaire (amyotrophie spinale progressive • endocriniennes, du diabète, myopathies toxiques et iatrogènes)

27. Dystrophies musculairesLiée à l‘X Myopathie de Duchenne • La myopathie de Duchenne est une forme de dystrophie musculaire progressive généralisée et héréditaire à transmission récessive liée au chromosome X (le locus responsable est situé sur le bras court du chromosome X (X p21)), débutant dans l'enfance et d'évolution grave. • La myopathie de Duchenne (DMD) est la plus grave des manifestations en rapport avec un déficit de la dystrophine qui permet aux muscles de résister à l'effort : sans elle, les fibres musculaires dégénèrent. • La maladie peut toucher tous les muscles dont le musclecardiaque. Cette cardiomyopathie est la principale responsable de la mortalité de cette maladie. Quand le diaphragme est atteint par la maladie cela entraine un arrêt respiratoire ce qui peut être une autre cause de mortalité due à cette maladie. Étiologie • La maladie est due à une mutation du gèneDMD situé au niveau du locus 21.2 du chromosomeX codant une protéine appelée dystrophineune protéine sub-sarcolémiquedu cytosquelette de la fibre musculaire. • Les remaniements génétiques responsables des anomalies de fonctionnement du gène sont des délétions et des duplications. • Ces mutations du gène entraînent soit un déficit complet de la production de dystrophine (myopathie de Duchenne), soit une altération de cette dernière devenant moins fonctionnelle (myopathie de Becker). Incidence • L'incidence est de 1 sur 4 000 naissances de garçons[4]. • Seuls les garçons sont atteints et les femmes sont transmettrices. • Elles peuvent être exceptionnellement atteintes (nécessite d'être homozygote sur le gène).

28. Clinique • Souvent il existe une histoire familiale de maladie récessive liée à l'X • La maladie débute chez les garçons pendant l'enfance (avant 5 ans) • avec un retard du développement moteur et du développement global. • En général, les garçons atteints de DMD ont une faiblesse musculaire symétrique touchant plus les muscles proximaux que distaux • Ils ne réussissent pas à courir ou sauter. • La maladie progresse rapidement et l'enfant développe une marche dandinanteavec hypertrophie des mollets (signe de Gowers positif). • Monter des escaliers devient difficile et l'enfant tombe fréquemment. • Un des premiers signes avant-coureurs correspond au signe de Gowers : le jeune enfant a du mal a se remettre debout et doit se propulser à l'aide de ses bras et du sol ou en s'appuyant sur son propre tronc. Ce signe clinique est dû à une insuffisance de la ceinture pelvienne et des muscles glutéaux comme le grand fessier. • - Si le diagnostic est fait tardivement (après l'âge de 6 ou 7 ans), l'enfant a tendance à marcher sur la pointe des pieds car ses talons ont du mal à toucher le sol. C'est qu'il existe déjà une rétraction du tendon d'Achille Hypertrophie apparente des mollets souvent présente en rapport avec une augmentation de la composante non musculaire des muscles • La marche devient impossible entre 6 et 13 ans, la moyenne étant de 9,5 ans. • Une cardiomyopathie et une insuffisance respiratoire restrictive peuvent entraîner le décès pendant l'adolescence.

29. Le diagnostic se base sur • le tableau clinique, • les antécédents familiaux et • les résultats de laboratoire (taux de créatinine-kinase sérique 100-200 fois plus élevé que la normale). • La biopsie musculaire montre une dystrophie et une absence totale de dystrophine. • L'analyse moléculaire montre le plus fréquemment des délétions, des duplications ou des mutations faux-sens du gène DMD. • Le diagnostic différentiel inclut la dystrophie musculaire de Becker et les dystrophies musculaires des ceintures (voir ces termes). • Le diagnostic prénatal est possible dans les familles où le diagnostic a été confirmé par un test génétique et par l'étude du liquide amniotique • Le conseil génétique est très important : le risque d'avoir des garçons atteints pour une femme conductrice est de 50% et celui d'avoir des filles conductrices est de 50%. • Une prise en charge pluridisciplinaire est essentielle. La kinésithérapie basée sur les étirements passifs et des orthèses cruro-pédieuses nocturnes ont pour but de réduire les contractures du tendon d'Achille. Traitement • faire parvenir aux cellules musculaires malades un segment du gène normal de la dystrophine pour remplacer la partie équivalente du gène défectueux. • Le vecteur utilisé sera un ADN plasmidique où aura été inséré la séquence du gène de la dystrophine.

30. Myopathie de Becker Début plus tardif et déficit moins sévère. • Apparition de faiblesse musculaire symétrique touchant plus les muscles proximaux que distaux mais conservation de l'activité musculaire des muscles responsables de la flexion de la nuque • Hypertrophie apparente des mollets souvent présente • Parfois simple faiblesse du muscle quadriceps de la cuisse ou présence de crampe lors de l'activité musculaire • Perte de la marche (si atteinte importante) pas avant 16 ans • Biologique • La valeur de la créatine kinase sanguine ou C(P)K est constamment augmentée dans les myopathies en rapport avec une anomalie de la dystrophine. Électromyographie • L'électromyographien'est pas utile pour le diagnostic. Elle permet de distinguer : • les atteintes primitives musculaires • les atteintes secondaires par lésion du nerf moteur. • Biopsie musculaire • La biopsie montre des lésions non spécifiques de la maladie. Elle n'est pas utile au diagnostic de la maladie de Becker, alors que la coloration à l'antidystrophine permet de montrer l'absence de la protéine dans un tissu sain pour la maladie de Duchenne.

31. La dystrophie facio-scapulo-humérale, • ou « myopathie facio-scapulo-humérale ou « myopathie de Landouzy-Dejerine », est une affection musculaire héréditaire liée à une anomalie située sur le chromosome 4. • La dystrophie facio-scapulo-humérale fut notamment décrite en 1884 par Louis Landouzy et Jules Dejerine : atteinte musculaire débutant généralement par la face, progressant à la ceinture scapulaire (muscles maintenant l'omoplate), ensuite aux bras, elle évolue en touchant les muscles abdominaux, les membres inférieurs ; elle peut affecter toute la musculature. • L'atteinte est au début marquée par son asymétrie. • L'âge d'apparition des symptômes se situe souvent à l'adolescence. • Cependant, la maladie peut se déclarer à tout âge, de la première enfance jusqu'à 60 ans passés. • Son évolution est généralement lente ou par paliers. • Maladie familiale à transmission autosomique dominante, des cas sporadiques (sans antécédent familial) sont cependant identifiés dans 30 % des cas. • La cause de la dystrophie FSH est génétique mais le mécanisme moléculaire reste hypothétique malgré des avancées constantes avec l'implication de plusieurs gènes (FRG1, ANT1 et DUX4), qui conduisent à considérer une altération de la différenciation cellulaire.

32. L'âge de début se situe entre trois et 50 ans. • Son extension sera d'autant plus importante qu'elle débute tôt. • Le début est facial (difficulté à siffler, à sourire et à fermer les yeux) mais c'est l'atteinte des épaules qui amène à consulter pour une difficulté à l'élévation des bras accompagnée d'une saillie des omoplates avec attitude d'épaule tombante et en avant. • La déficience se complète ensuite par une faiblesse de l'extension du poignet, des muscles abdominaux et des muscles de l'extension du pied et du genou. • Il n'y a pas de présentation uniforme et d'autres combinaisons sont possibles. • Très rarement, d'autres signes sensoriels, cardiaques ou neurologiques sont associés. • Symptômes additionnels • Surdité partielle (à totale) dans les sons aigus ; • problème de vascularisation de la rétine ; • problèmes de déglutition; • atrophie de la langue ; • atteinte cardiaque Le traitement est symptomatique et vise à prévenir les enraidissements et douleurs articulaires à l'aide de mobilisations passives et antalgiques. Dans les formes graves, une suppléance ventilatoire peut être nécessaire. Une technique chirurgicale consiste à fixer l'omoplate pour améliorer la fonction d'élévation du bras. Le pronostic est lié aux incapacités fonctionnelles. L'espérance de vie n'est pas modifiée.

33. Les dystrophies musculaires des ceintures • forment un groupe de maladies progressives des muscles déterminées génétiquement ; l'atteinte concerne surtout ou d'abord la ceinture pelvienne ou scapulaire. • Elles se transmettent sur le mode autosomique récessif ou dominant. • Les différents sous-groupes peuvent être différenciés par analyse des protéines ou des gènes. • Le tableau clinique des dystrophies musculaires des ceintures autosomiques récessives ressemble beaucoup à celui de la myopathie type Duchenne/Becker. Chez les familles où la maladie se transmet sur le mode récessif, il est rare que celle-ci débute après 25 ans ; cependant lorsque la transmission est dominante, le début peut être plus tardif. • La progression de la faiblesse musculaire, qui peut être rapide à très lente, est inévitable. • Actuellement, il est possible d'identifier plusieurs sous-groupes de dystrophies musculaires des ceintures de type 1 (formes autosomiques dominantes) et de type 2 (formes autosomiques récessives), en s'appuyant sur les mutations des gènes et/ou les défauts des produits des gènes. • Aucun traitement spécifique n'est connu, beaucoup de patients font de la kinésithérapie afin d'empêcher l'aggravation des contractures

34. Dystrophie musculaire oculo-pharyngée • La dystrophie musculaire oculo-pharyngée est une maladie génétique se manifestant après 45 ans par un abaissement de la paupière supérieure ou ptosis et par des troubles de la déglutition. • La survenue du ptosis débute un peu avant les troubles de la déglutition. • Tous les individus atteints expriment la maladie à 70 ans. La symptomatologie s'aggrave avec le temps et le patient privilégie l'alimentation liquide pour se nourrir. • Tandis que la maladie progresse d'autres signes apparaissent par ordre décroissant de fréquence : • atrophie et faiblesse de la langue, faiblesse musculaire de l'extrémité des membres, dysphonie, • impossibilité de lever le regard, faiblesse des muscles du visage, faiblesse musculaire des racines des membres. • Les cas les plus sévères représentent entre 5-10 % des cas. Chez ces individus, les premiers signes commencent avant 45 ans avec une faiblesse musculaire importante des muscles de la cuisse avant 60 ans entraînant le recours à la chaise roulante chez ces individus. L'espérance de vie n'est pas réduite. • La mutation à l'origine de cette pathologie est une répétition du triplet GCG situé sur le premier exon du gène PABPN1. Cette répétition est normalement inférieure à 6. Si cette répétition est égale à 7, la pathologie apparaitra et son mode de transmission sera récessif. Si cette répétition est supérieure à 7, son mode de transmission sera dominant.

35. Dystrophie myotonique de Steinert •  La dystrophie myotonique de Steinert ou maladie de Steinert est une maladie génétique autosomique dominante, à pénétrance incomplète et marquée par l'anticipation(les symptômes observés dans une famille sont plus précoces et la maladie plus sévère au fil des générations). qui affecte plusieurs organes : • le squelette, • les muscles lisses, • l'œil, • le cœur, • le système endocrinien et • le système nerveux central. • Les signes de cette maladie sont variés, allant d'une forme légère à une forme grave. Trois formes sont habituellement décrites selon l'âge d'apparition des premiers symptômes mais dont les limites ne sont pas toujours nettes : légère, classique et congénitale. • La forme légère est caractérisée par une cataracte et une myotonie modérée. L'espérance de vie est normale. • La forme classique est caractérisée par une faiblesse musculaire généralisée et une myotonie généralisée, une cataracte et des troubles de la conduction cardiaque. L'adulte peut perdre son autonomie et l'espérance de vie est réduite si le patient n'est pas suivi pour le cœur. • La forme congénitale avec une hypotonie musculaire, souvent associée à une insuffisance respiratoire avec décès précoce. Le retard mental est fréquent dans cette forme.

36. ÉtiologieTransmission dominanteMutation du gène DMPK (pour DystrophyMyotonicProtein Kinase) situé sur le locus q13-2 chromosome19 codant la myotonine, une Protéine KinaseAMPc dépendante, dont le rôle précis est inconnu La mutation en cause est une expansion du triplet CTG dont le nombre dépasse 37 chez les personnes atteintes. Lorsque le nombre de répétition est supérieur à 50, la maladie se manifeste toujours. Dans la forme congénitale, l'expansion du triplet atteint plusieurs milliers. • Chez les personnes atteintes de maladie de Steinert, un des deux exemplaires du gène DMPK comporte une anomalie génétique. Les ARN messagers produits à partir de cet exemplaire sont anormalement longs, ils ont tendance à se lier à des protéines du noyau en formant des agrégats. La présence de ces agrégats perturbe le bon fonctionnement de la cellule. • Effets toxiques des agrégats nucléaires dans la maladie de Steinert • La présence de ces agrégats toxiques perturbe le fonctionnement de protéines régulatrices (MBNL1, CUG-BP..) et entraîne des anomalies dans l'expression d'autres gènes qui pourraient expliquer certains symptômes : • - canal Chlore = myotonie • - récepteur de l'insuline = insensibilité à l'insuline

37. La présomption du diagnostic repose sur l'association de signes cliniques variés (par exemple cataracte, calvitie, troubles musculaires et cardiaques). • La myotonie est le relâchement lent de la contraction musculaire volontaire (main qui reste serrée après une poignée de main, difficulté d'élocution due à la lenteur de décontraction de la langue par exemple). • Des signes d'atrophies musculaires peuvent aussi mettre sur la piste de la maladie : • atrophie des muscles fléchisseurs du cou (souvent associés à un hyper développement des muscles sterno-cléido-mastoïdiens et des trapèzes par compensation musculaire)) ; • atrophie des 3es phalanges (orteils et doigts de la main) • La certitude du diagnostic est obtenue par une technique de biologie moléculaire, avec un prélèvement sanguin.. • Complications • Une mort subite est possible, soit par troubles du rythme ventriculaire soit par trouble de la conduction cardiaque, et ce, d'autant qu'il existe des anomalies sur l'électrocardiogramme (PR supérieur à 240 millisecondes, bloc auriculo-venticulaire du 2e ou du 3e degré notamment). La pose d'un stimulateur cardiaque permet, dans ces cas, de limiter les risques de morts subites. La décision de cette pose se fait suite à une exploration électrophysiologique du faisceau de HIS. • Le risque de survenue d'un cancer est augmenté.

38. D'autres facteurs à découvrir • Il existe probablement, en plus de l'effet toxique de l'accumulation de l'ARN anormal, d’autres mécanismes impliqués dans l'apparition des symptômes. Les identifier permettrait d’améliorer les approches thérapeutiques. • En effet, dans certains modèles animaux de la maladie, l’accumulation d’ARN anormal dans le noyau ne provoque pas d’anomalie de la formation d'autres ARN messagers alors que la maladie est présente sur le plan clinique. • Très récemment, une équipe a mis en évidence une augmentation spécifique de l’expression de la protéine Staufen-1 dans le muscle squelettique de souris modèles de DM1 et dans celui de patients atteints de DM1. Cette augmentation aurait un rôle protecteur dans la DM1 en interagissant avec les répétitions d’ARN. Ce serait un mécanisme compensatoire des fibres musculaires pour retarder ou diminuer l’effet délétère de la diminution de MBNL1 ou de la surexpression de CUGBP1. • D’autre part, il a été montré en 2012 que la faiblesse musculaire dans les dystrophies myotoniques était associée à une dérégulation de l’épissage de l’ARN messager d’un canal calcium (Ca(V)1.1) qui contrôle l’excitation/contraction des muscles squelettiques. D'autres expériences sont toutefois nécessaires pou mieux comprendre le rôle de ce canal dans les DM1 et les DM2. • Les pistes thérapeutiques actuelles visent principalement à contrer le mécanisme moléculaire de la maladie • Pour cela, plusieurs approches thérapeutiques sont envisagées : • - détruire l'ARN anormal dont l'accumulation est toxique pour la cellule (techniques apparentées à la "chirurgie du gène"), • - empêcher la séquestration de la protéine MBNL1 par les agrégats anormaux, • - empêcher la surexpression de la protéine CUGBP1 dues aux agrégats anormaux, • - détruire les agrégats anormaux

39. La dystrophie myotonique de type 1 ou maladie de Steinert •     L'âge moyen de début se situe autour de 20 à 25 ans. Cependant, la variabilité et le caractère insidieux des signes font que bien souvent le diagnostic est posé tardivement vers la quarantaine. • Il existe des formes à début plus précoces soit dans l'enfance (forme infantile) soit à la naissance (forme congénitale). • La faiblesse musculaire:La faiblesse musculaire touche principalement la tête et le cou, pour intéresser par la suite l'extrémité des membres. • Cette faiblesse est responsable de troubles de la mastication. Lorsque cette faiblesse est sévère, elle entraîne une mâchoire tombante et une bouche ouverte. • Habituellement, la faiblesse des muscles de la face est associée à une chute de la paupière supérieure. • La faiblesse du palais, des muscles de la langue et parfois des cordes vocales est responsable d'une modification de la voix qui devient nasillarde. • L'atteinte des muscles du pharynx peut entraîner une dysphagie (difficulté à avaler) • L'atrophie et la faiblesse des muscles du cou est fréquente. Cette faiblesse peut être responsable de difficulté à lever la tête de l'oreiller et plus tardivement être responsable d'une flexion antérieure de la tête. • L'atteinte des muscles du thorax fait que l'amplitude respiratoire peut être diminuée pouvant entraîner à la longue une insuffisance respiratoire chronique. Au niveau de la musculature abdominale, la faiblesse laisse apparaître un « petit bedon ».

40. Au niveau des membres, l'atteinte prédomine sur les muscles des extrémités. • La faiblesse et l'atrophie touche surtout les muscles des jambes et est responsable de pieds tombants. • Au niveau des membres supérieurs la faiblesse prédomine sur les muscles de l'avant bras et des mains et en particulier sur les fléchisseurs de doigts et du poignet. • Au cours de l'évolution de la maladie, la faiblesse musculaire peut s'étendre aux muscles des épaules et de la ceinture pelvienne. • La myotonie: Il s'agit d'un défaut de relâchement musculaire suite à une contraction soutenue. Elle est indolore, augmentée par le froid, la fatigue et diminuée par la chaleur et la répétition des mouvements. Elle disparaît lors du sommeil. • Les sujets décrivent souvent ce phénomène par l'expression : « j'ai les mains qui barrent ». La myotonie spontanée est mise en évidence en demandant au sujet de serrer la main et de relâcher brutalement. Dans la maladie, les sujets sont incapables d'ouvrir la main. • Elle peut être provoquée par une percussion musculaire par le marteau à réflexe : lors du réflexe idio-musculaire, le mouvement provoqué ne revient que lentement à sa position initiale. • Elle est détectable par l'électromyogramme où, dès l'insertion de l'aiguille électrode dans le muscle au repos, sont enregistrées des rafales myotoniques donnant un bruit très caractéristique comparé à celui d'un « avion en piqué ».

41. Manifestations oculaires:Les principales manifestations oculaires que l'on peut observer dans cette maladie est l'existence de cataractes, présentes chez près de 100% des patients, et qui peut dans certains cas être l'unique signe de la maladie. / • Manifestations cardiaques:Les troubles du rythme et de la conduction cardiaque viennent en premier lieu pouvant être responsable d'essoufflements, de malaises, de palpitations, de syncopes (pertes de connaissances brèves) et dans les cas les plus graves de mort subite. Le risque de mort subite a été estimé dans certaines études de l'ordre de 10%. • Autres manifestations de la maladie: • Un certain degré de calvitie est fréquemment observé chez les hommes atteints. La calvitie est par contre très rare chez les femmes. • Au niveau endocrinien, les hommes ont souvent une atrophie testiculaire qui se traduit par une infertilité. • Il existe également une hypersensibilité à l'insuline résultant d'une résistance périphérique à l'insuline, mais il n'y a pas de diabète associé à la maladie. • Une atteinte auditive qui est responsable d'une diminution de l'audition est fréquemment observée, bien que souvent négligée. • Il existe parfois une apnée du sommeil, mais elle ne semble pas responsable de l'hypersomnolence chez la majorité des sujets.

42. Myopathies inflammatoires Dermatomyosite • La DM est due à uneatteinte primitive des capillairesmusculaires, médiée par un mécanismehumoral et uneattaque • du complément. La nécroseischémique des fibresmusculairesestsecondaire à cetteatteintevasculaire. • Manifestations cutanées • Érythrœdème (visage, cou et décolleté, épaules) avec œdème lilacé des paupières supérieures. • Papules de Gottron (plaques érythémateuses siégeant en bandes à la face d'extension des mains et des doigts, parfois coudes et genoux). • Manifestations musculaires • Installation subaiguë sur quelques semaines ou quelques mois. • Déficit proximal des membres. • Dysphagie 50 % des cas. • Myalgies 50 % des cas. • Paraclinique • Syndrome inflammatoire biologique modéré, voire absent (dans un cas sur deux). • Élévation des CK inconstante (environ 80 % des cas). • Anticorps non spécifiques (facteurs antinucléaires) et anticorps anti-synthétases (JO1). • Biopsie musculaire : infiltrats inflammatoires de siège péri-vasculaire, atrophie des fibres péri-fasciculaires.. • ECG : il peut montrer une atteinte cardiaque infraclinique. • Syndrome paranéoplasique ='association à un cancer doit être recherchée chez l'adulte,

43. Polymyosite • Maladie inflammatoire du myocyte par un trouble de l'immunité cellulaire. • Survenue exclusive chez l'adulte. • Absence de manifestations cutanées. • Association plus fréquente avec une maladie auto-immune (sclérodermie, lupus) et, plus rare, à un cancer. • 3. Traitement • Le traitement des dermatomyosites et polymyosites repose en première intention sur la corticothérapie, commencée à la posologie d'1 mg/kg par jour. La réponse au traitement est jugée sur les paramètres cliniques et biologiques. En cas de corticorésistance ou de corticodépendance, différents traitements immunosuppresseurs peuvent être proposés. • B. Myosite à inclusions • Maladie moins inflammatoire comportant des éléments dégénératifs. • La plus fréquente des myopathies inflammatoires après 50 ans. • Installation plus lente que dans les dermatomyosites et polymyosites. • Pas de myalgies. • Déficit amyotrophiant souvent asymétrique, à la fois proximal et distal, intéressant préférentiellement les quadriceps et les fléchisseurs des doigts. • Taux de CK peu élevé. • Biopsie musculaire : lésions évocatrices, fibres contenant des vacuoles bordées et des inclusions, lésions inflammatoires en quantité variable. • Pathogénie auto-immune incertaine ; elle ne répond pas aux corticoïdes ni aux immunosuppresseurs.

44. Autres myopathies acquises • Myopathies médicamenteuses • Hypocholestérolémiants (statines et fibrates) (+++) : élévation des CK, myalgies, rhabdomyolyse aiguë. • Corticoïdes au long cours (++) : faiblesse avec amyotrophie, CK normale. • Antirétroviraux : myopathie mitochondriale. • Chloroquine et colchicine : myopathie déficitaire indolore. • Myopathies endocriniennes • Le traitement de l'endocrinopathie peut faire disparaître les symptômes musculaires. • Hyperthyroïdie : déficit proximal indolore des membres inférieurs avec CK normale ; myopathie oculaire basedowienne. • Hypothyroïdie : faiblesse et enraidissement musculaire douloureux, élévation des CK. • Affections surrénaliennes : hypercorticisme, insuffisance surrénalienne. • Anomalies du métabolisme calcique et de la vitamine D : hyperparathyroïdie, ostéomalacie.