610 likes | 1.74k Views
TÜMÖR İMMÜNOLOJİSİ. Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı. Kanser. Transplantasyon. İMMÜNOLOJİ TAKIMI. Sir Macfarlane Burnet (1899-1985) 1960 Nobel.
E N D
TÜMÖR İMMÜNOLOJİSİ Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı
Kanser Transplantasyon
Sir Macfarlane Burnet (1899-1985) 1960 Nobel “Az sayıda oluşan tümör hücreleri yüzeylerinde antijenik yapılar bulundurdukları için etkili bir immün cevaba ve tümör gerilemesine neden olurlar”
İmmün Gözetim Değişime uğramış hücrelerin büyümesini engellemek veya bu hücreleri tümöre dönüşmeden önce yok etmek
Tümör - İmmün sistem ilişkisi Kanıt Sonuç
Kimyasal karsinojen ile indüklenmiş tümör CD8+ T hücre izolasyonu Tümör rezeksiyonu Tümör hücrelerinin, tümörü ilk taşıyan fareye verilmesi Tümör hücrelerinin, sinjeneik fareye verilmesi Tümör nakli yapılan fareye T hücre transferi Tümörün eradikasyonu Tümörde büyüme Tümörde büyüme yok
Tümörlerde immün sistem tarafından yabancı olarak kabul edilen antijenler nelerdir? • İmmün sistem tümörleri nasıl tanır ve bunlara nasıl yanıt verir? • Tümörlere karşı oluşan immün yanıtlar, tümör reddini arttırmak amacıyla ne şekilde değiştirilebilir?
Örnekler MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi Normal öz protein T hücre yanıtı yok
Örnekler MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi Normal öz protein T hücre yanıtı yok Karsinojen veya radyasyon ile uyarılan değişik mutant proteinler Mutasyona uğramış öz protein Değişik tipte tümör antijenleri eksprese eden tümör hücreleri
Örnekler MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi Normal öz protein T hücre yanıtı yok Karsinojen veya radyasyon ile uyarılan değişik mutant proteinler Mutasyona uğramış öz protein onkogen veya mutasyona uğramış tm supresör gen ürünü Mutsyona uğramış Ras, Bcr-abl füzyon Mutasyona uğramış p53 Değişik tipte tümör antijenleri eksprese eden tümör hücreleri
Örnekler MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi Normal öz protein T hücre yanıtı yok Karsinojen veya radyasyon ile uyarılan değişik mutant proteinler Mutasyona uğramış öz protein onkogen veya mutasyona uğramış tm supresör gen ürünü Mutsyona uğramış Ras, Bcr-abl füzyon Mutasyona uğramış p53 Değişik tipte tümör antijenleri eksprese eden tümör hücreleri Tirozinaz, gp100, MART MAGE, BAGE protein Öz-proteinin aşırı veya aberan ekspresyonu
Örnekler MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi Normal öz protein T hücre yanıtı yok Karsinojen veya radyasyon ile uyarılan değişik mutant proteinler Mutasyona uğramış öz protein onkogen veya mutasyona uğramış tm supresör gen ürünü Mutsyona uğramış Ras, Bcr-abl füzyon Mutasyona uğramış p53 Değişik tipte tümör antijenleri eksprese eden tümör hücreleri Tirozinaz, gp100, MART MAGE, BAGE protein Öz-proteinin aşırı veya aberan ekspresyonu Cx ca: HPV E6, E7 Lenfoma: EBV EBNA proteinleri Onkojenik virüs
Anti-tümör CTL yanıtının efektör evresi Anti-tümör T hücre yanıtının başlatılması Fagosite edilmiş tümör hücresi Tümöre özgül CD8+ CTL tümör hücresini tanır Tümör antijeni Tümör hücresinin öldürülmesi CD4+ yardımcı T lenfositler sitokinler
İmmün Sistemden Kaçış • Tümör büyüme hızı • Tm antijenlerinin öz-antijenlerden farkı • Antijenden yoksun varyantlar • Aj ekspresyonunun durdurulması • MHC sınıf I moleküllerin ekspr. durdurulması • İmmün yanıtı baskılayan molekül üretimi (TGF- β)
Anti-tümör İmmünite Tümör hücresi T hücresinin tümör antijenini tanıması T hücresini etkin kılar Tümör antijeni Tümör antijenine özgü T hücresi MHC molekülü
Anti-tümör İmmünite Tümör hücresi T hücresinin tümör antijenini tanıması T hücresini etkin kılar Tümör antijeni Tümör antijenine özgü T hücresi MHC molekülü Tümör Antijeni yapımında yetersizlik Tm hücresinin antijen yoksun varyantı Tümörün T hücresi tarafından tanınmaması
Anti-tümör İmmünite Tümör hücresi T hücresinin tümör antijenini tanıması T hücresini etkin kılar Tümör antijeni Tümör antijenine özgü T hücresi MHC molekülü Tümör Antijeni yapımında yetersizlik Tümörün T hücresi tarafından tanınmaması Tm hücresinin antijen yoksun varyantı MHC genleri ve antijen işleme için gerekli genlerin mutasyonu Tümörün T hücresi tarafından tanınmaması Sınıf I MHC yoksun Tm hücresi
Anti-tümör İmmünite Tümör hücresi T hücresinin tümör antijenini tanıması T hücresini etkin kılar Tümör antijeni Tümör antijenine özgü T hücresi MHC molekülü Tm hücresinin antijen yoksun varyantı Tümör Antijeni yapımında yetersizlik Tümörün T hücresi tarafından tanınmaması MHC genleri ve antijen işleme için gerekli genlerin mutasyonu Tümörün T hücresi tarafından tanınmaması Sınıf I MHC yoksun Tm hücresi hücresi İmmün baskılayıcı proteinlerin yapımı T hücresi Aktivasyonunun inhibisyonu İmmün baskılayıcı sitokinler
Paul Ehrlich (1854-1915) 1908 Nobel • “İmmünoterapi” terimini gündeme getirmiştir • Vücudumuzun her patojen’e karşı etkin antikor husule getiremediği durumlarda bünyemizi savunan sisteme yardımcı olacak yeni kemoterapötik ajanlar sentez etmeliyiz
İmmünoterapi 1. Non-spesifikİmmünoterapi 2. Spesifikİmmünoterapi
Non-spesifik immünoterapi • Bacillus Calmette Guerin (BCG) Canlı atenüemycobacterium BCG Makrofaj IL-1 Aktive T-lenf / NK BCG hipersensitivite reaksiyonu Tedavi:Mesane kanseri
Sitokin Tedavisi - Interferon - IL-2; IL-4 - TNF Viralenfeksiyonlar; AIDS Kanser *Multipl myelom *Osteosarkom *Meme kanseri *Servikskanseri
Spesifikİmmünoterapi Tümör hücreleri Tümör Antijenleri Tümör hücresi lizatı Hastalarda immün yanıtın indüksiyonu = aktif immünizasyon
TÜMÖR ANTİJENLERİ İLE YÜKLÜ DENDRİTİK HÜCRELER İLE AŞILAMA Tümöre özgül T hücrelerinin Aktivasyonu T hücre Tümör antijenleri ile yüklü Dendritik hücreler
DNA immünizasyonu Tümör antijenini kodlayan genin izolasyonu hasta plazmid
DNA veya TRANSFEKTE DENDRİTİK HÜCRE İLE AŞILAMA Tümör Antijenini kodlayan cDNA eksprese eden plasmid Tümöre özgül T hücrelerinin Aktivasyonu Tümör antijenini eksprese eden plasmid ile transfekte dendritik hücreler T hücre Tümör antijenini üreten APC
B7 eksprese eden tümör hücresi tümöre özgül T hücresini uyarır B7 CD8+ T hücre IL-2, tümöre özgül T hücrelerinin çoğalmasını ve başkalaşımını arttırır Lenfosit eş-uyaranı (örneğin B7) veya IL-2 geni ile transfekte tümör hücresi Tümöre özgül T hücrelerinin Aktivasyonu IL-2 EŞ-UYARANLAR veya IL-2 EKSPRESE EDEN TÜMÖR HÜCRESİ İLE AŞILAMA
melanom Mononükleer hücreler Melanom ve MNH’lerin eş-zamanlı kültürü Tümör hücreleri Melanom Hücre dizisi TÜMÖRE ÖZGÜL CTL KLONU ÜRETİMİ
Tümör aşısı uygulamaları • İlk klinik deneyimler 1990’lı yılların ortalarında başlatılmış,ilk olarak bir malign melanom vakası sunulmuştur • İleri evre meme kanserli 10 hastada HER-2 neu peptit ile uyarılan Dendritik Hücreler ciltaltı uygulanmış • Levy ve ark. folliküler lenfoma ve myeloma vakalarında DH aşısı uygulamış • Renal hücreli kanserli vakada tümör hücresi ile uyarılmış DH, İV olarak verilmiş
TEŞEKKÜRLER fahri.sahin@ege.edu.tr