Docteur Thierry Maisonobe. Département de Neurophysiologie. Pr Fournier

1. Polyneuropathies périphériques axonales sans cause retrouvée, quand et comment aller plus loin ?Congrès 2014 ANQ-ANLLF , Québec Vendredi 14 février 2014   Docteur Thierry Maisonobe. Département de Neurophysiologie. Pr Fournier Département de Neuropathologie. Pr Duyckaerts Hôpital Pîtié-Salpêtrière. AP-HP. Paris VI.

2. Conflits d’intérêt éventuels LFB biomédicaments Société ENMG Natus

3. « La « crise » du nerf périphérique…. depuis 5 ans… • 1981 : découverte de la MAG • Identification des séries de CIDP • 1982-86 : découvertes des blocs de conduction • Identification des Ac anti GM1 puis des gangliosides • Années 90 : arrivée des IgIV • Découverte du VHC, lien avec cryoglobulinémie • Découverte des gènes du CMT: PMP22, PO, Cnx 32.. • ANCA (anticorps anti cytoplasmes des polynucléaires –vascularite) • Début des années 2000-2006 : • Arrivée de la biopsie cutanée, • Les nouveaux gènes du CMT (en particulier axonal..) • Arrivée des biothérapies (Ac anti CD 20…) de nouveaux ttt antalgiques

4. On n’a toujours pas découvert … • Le traitement de fond de la neuropathie diabétique • Les bio marqueurs et nouveaux traitements immunosuppresseurs des neuropathies dysimmunitaires chroniques, dépendantes ou résistantes • le mécanisme et le traitement des neuropathies de « cause indéterminées » après 60 ans… • La molécule qui empêchera la dégénérescence de l’axone et celle qui permettra la repousse à partir du corps cellulaire…

5. Neuropathie périphérique 5 cadres clinico-électriques différents : conditionne la recherche étiologique

6. 5 cadres clinico-electriques : • 1- Polyneuropathie axonale symétrique distale, longueur dépendante • 2- Suspicion de polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique (PIDC ou CIDP) • 3- « Ganglionopathie » ou neuronopathie sensitive pure non longueur dépendante • 4- Neuropathie des « petites fibres » ou fibres fines, sensitive pure • 5- Mono-neuropathie multiples (« multinévrite »)

7. Investigations face à une PN axonale chronique Critères de "réussite" étiologique : - Sujet jeune - PN sévère, fort retentissement fonctionnel - Motrice - Douloureuse - Évolutive (fibrillation) 1 Bilan biologique, Rx Thorax, Sérologies 2 Examens plus orientés (LCR, BOM, BGSA, TDM) 3 Biopsie Neuro musculaire ? ? Cause Indéterminée: 10 à 40 % ??

8. 1- Polyneuropathie distale Âge souvent > 60 ans Prédominance sensitive, distale, symétrique des membres inférieurs Paresthésies parfois très pénibles Hypoesthésies en chaussette Aréflexie achilléenne Membres supérieurs longtemps épargnés Pas d’ataxie

9. Causes classiques : • Métaboliques • Toxiques • Maladies inflammatoires plurisystémiques • Cancer, Lymphome, Dysglobulinémies • Infectieuses (Lèpre, VIH, Lyme, Hép C...) • Héréditaires Léger et al 2005 Problématique fréquente Polyneuropathies Axonales chroniquesSM +++ Prévalence: 30/100 000 Dans le service: 390/ an Mygland et al 2001

10. Polyneuropathie et intolérance au glucose, Hyper TG, sd métabolique ? IGT = Gly entre 1,4 et 2 g 2h après 75 g de glucose Hughes et al, Brain 2004 Rôle de l’hyper TG Horowitz et al, 2006

11. Neuropathies « diabétiques » ? Equipe de Eva Feldman Rôle du syndrome métabolique et Hypertriglycéridémie Dans le Diabète type II et neuropathie

12. Carence en Vitamine B12, mais à dosage sérique normal ? • Homocystinémie • Acide méthyl-malonique sérique et urinaire • Sujet agé • DNID sous biguanides, Metformine, inhibiteur de la pompe à proton • Supplémentation en Acide Folique • Amélioration clinique dans les 3 mois de Vitamine B12 per os 2000 microg/J

13. Observation N° 1 : Homme de 75 ans , vit en Savoie, ancien guide de haute montagne, très bon état général, consulte pour troubles de la marche lentement progressif depuis 5 ans Steppage et amyotrophie distale MI Hypoesthésie en chaussettes mais aucune plainte subjective ni douleur ni paresthésies ou brûlures gênantes Pas de symptômes aux MS Évolution très lente sur 5-6 ans , peu évolutive ENMG : « très malade »….

14. Observation N° 1 : ENMG MoteurSensitif ampl VCN ampl mV m/sec micro V SPE 0,5/NO 32/ Mus-cut NO SPI 1 / NO 30/ Sural NO Méd 2 / 3 40/45 2 / 3 Cub 4 / 5 48 / 47 5 / 4 Rad 7 / 8 Salves Pseudo-myotoniques et PLD dans les JA +++

15. Observation N° 1 : Bilan étiologique négatif, y compris la biopsie nerveuse Discordance clinico-électrique ++++ Profil PN axonale ancienne, chronique type « héréditaire » ou «  dégénératif » Le plus : pieds creux, ATCD de crampes ou entorses à répétition plus jeune, notion familiale…CMT « de révélation tardive, ex PO » Sinon si sporadique et vraiment début > 60 ans « CMT like » (dégénératif ? Cause génétique encore inconnue ?)

16. Individualisation d'un groupe de polyneuropathie« idiopathique » type CMT sporadique et très tardif Caractéristiques cliniques : Début après 60 ans ( âge moyen dg 74 ans) Sporadique , aucune notion familiale Pas d’ATCD de crampes, entorses, de pieds creux… Homme > femme Symptômes moteurs prédominants aux MI, steppage, troubles de la marche, amyotrophie péronière Pas de douleur, peu de trouble sensitif Pas de symptôme aux MS Faible évolutivité, très lente, depuis plusieurs années

17. Individualisation d'un groupe de polyneuropathie « idiopathique » type CMT sporadique et très tardif Caractéristiques électrophysiologiques : SPE inexcitable en distal Amplitudes et vitesses motrices souvent altérés aux MS Potentiels sensitifs non obtenus aux MI Potentiels sensitifs très altérés aux MS Potentiels de dénervation et fibrillations dans les JA Potentiels géants souvent dans les JA à l'effort Discordance clinico-électrophysiologique Bilan très large y compris biopsie neuro-musculaire : négatif Biopsie nerveuse : semi-fine T

18. Mécanisme non dysimmunitaire :génétique tardif ou dégénératif ? Mutation connexine 32 (femme) : négatif, souvent signes plus précoce Mutation mitofusin-2 : age le + tardif 50 ans (Chung et al Brain 2006) Mutation P0 (MPZ) : 1 seul cas à 81 ans (Auer-grumbach et al, Neurology 2003) Autre Gène ou dégénératif ??? Importance de reconnaître ce sous groupe Pas de biopsie neuro-musculaire Pas de traitement immunomoduateur 18 T

19. Observation N° 2 : Femme de 65 ans, Institutrice, Début il y a 1 an et demi Paresthésies et douleur des 2 pieds avec , déficit moteur puis amyotrophie loge antéro-externe symétrique Au bout de 1 an, marche avec canne, puis ne peut plus monter un escalier 6 mois plus tard. MS respectés État général normal, Bilan biologique et VS normal ENMG : Aggravation nette à 6 mois d ’intervalle...

20. Obseravtion n° 2 : ENMG MoteurSensitif ampl VCN ampl mV m/sec micro V SPE 0,5/NO 39/ Mus-cut NO / NO SPI1,5/0,2 40/29 Sural 2/ NO Méd 8/7 52/50 12/10 Cub 7/8 48 / 50 10 / 5 Rad 15 / 12 Fibrillations +++ dans les 2 JA

21. Observation n° 2 : Évolution subaiguë Aggravation des amplitudes de 6 mois en 6 mois Profil PN axonale sévère et évolutive Rechercher : on doit trouver une cause - Amylose +++ - Vascularite +++ - Lymphome - Paranéoplasique, Myélome, POEMS, Toxique non médicamenteux...

22. Vascularite restreinte au nerf périphérique Amylose nerveuse (TTR ou AL)

23. Indication de biopsie neuro-musculaire et notion de polyneuropathie «évolutive » Pas de consensus réel sur la définition d’une neuropathie évolutive Mais Aggravation objective sur 6 mois clinique ou électrophysiologique < 2 ans entre le début des symptômes et la question de la biopsie A différencier Aggravation subjective des troubles sensitifs (douleur chronique), résistance aux antalgiques et retentissement fonctionnel (marche) : Erdmann et al J Neurol 2007 Mais pas d’aggravation objective du déficit moteur ou sensitif Relatif respect clinique des membres supérieurs EMG stable sur 6 mois ou 1 an Persistance des suraux après 4-5 ans d’évolution T

24. Janv 2009

25. Biopsie du nerf sensitif le plus atteint cliniquement et/ou électrophysiologiquement Nerf musculocutané et Muscle court péronier Nerf saphène ext ou sural

26. Repérage du nerf

27. Section du nerf en amont : douleur vive ++

28. Longueur maximale du nerf

29. 3 fragments 3 techniques Questions différentes Formol Gluta Congelé Paraffines Étiologie +++ Immuno Biologie moléculaire Semi-fines, « Teasing » ME (mécanisme Ax ou Dem..)

31. Livre de référence Anglo Saxonne(Mendell, Kissel, Cornblath)

32. Bloc de paraffine 25° niveaux 20 nerf

33. Biopsie neuro-musculaire Vascularite nécrosante ??

34. Exemple de vascularite restreinte au SNP

36. Serie japonaise Suguira et al 2006 Vascularite restreinte Au nerf Autour de 15 % de Formes sensitives

37. Vascularite type PAN restreinte au SNP(Davies et al, 1996 ; Said et al, 1997, Collins M et al 2012) • Fréquence de la femme , agée > 60 ans • Sd inflammatoire biologique 40 % -70% • Fièvre, amaigrissement 30 % à 40% • Moyenne délai entre début et biopsie 9 mois (< 2ans) • Multinévrite / polyneuropathie 3/4 – 1/4 • Survie et pronostic très bon , mais rechutes et extension systémique possible

38. Observation N°3 : 72 ans. Bon état général Pas d’ATCD en dehors de crampes musculaires nocturnes Pas de ttt Début il y a 3 ans par des troubles sensitifs distaux des pieds symétriques à type de pieds lourds à la marche, de brûlures, de sensation de peau cartonnée puis troubles de l’équilibre Puis un déficit moteur distal (steppage) Puis engourdissement dans le territoire cubital droit, a du mal à écrire à effectuer des gestes fins, petit tremblement des extrémités Evolution progressive sur 3 ans

39. Observation N°3 : EMG Moteur Sensitif ampl VCN ampl mV m/sec micro V SPE 0,2/NO 39/37 Mus-cut 5 / 6 SPI 0,3/0,5 38/35 Sural 9/ 11 Méd 7/8 50/52 10 / 12 Cub 6/9 55/58 8 /9 Rad 15 / 18 + à ++ de Fibrillation et neurogène dans les JA

40. Observation N° 3 : Bilan de polyneuropathie axonale chronique négatif , aucune cause Profil de « fausse » PN SM axonale chronique de cause indeterminée-rechercher les atypies : PRN chronique atypique Poursuivre le bilan par LCR, PES, voir biopsie nerveuse

41. Situation E (groupe français des PIDC, JNNP 2008) : Contexte type polyneuropathie axonale chronique: sans cause déterminée (bilan PN axonale chronique) Mais 1 ou 2 atypies +++ • EMG: • 1 ou 2 paramètres de conductions altérés (ondes F) • Déficit moteur sans baisse d’amplitude • Atteinte sensitive plus marquée aux MS • Contraste entre troubles sensitifs importants et des potentiels préservés ou Cliniques : • S jeune • Notion de poussée ou rechutes • Atteinte rapide des MS ou des segments proximaux • Importance de l’atteinte motrice/sensitive • Atteinte de la face ou du tronc • Aréflexie diffuse • Ataxie proprioceptive Poursuivre les investigations : LCR, PES +/- IRM, biopsie

42. Variations topographiques : rôle des différents modes d’exploration Biopsie PES LCR IRM EMG PEM

43. Apport de l’EMG : démyélinisation distale PIDC Sensitive distale

44. IRM Plexique et Radiculaire Remerciements au Dr M. C. Lacour, Hôpital Kremlin Bicêtre

45. PES des membres inférieurs, stimulation saphène externe Patient de 42 ans. Importants troubles proprioceptifs et ataxie évolutif depuis 1 an. Amplitudes normales des potentiels sensitifs à l’ENMG. Conduction motrice normale en dehors d’ondes F ralenties aux membres inférieurs uniquement. Sur les PES, signal VCS normal au creux poplité puis disparition du signal en N18, correspondant au segment radiculaire proximal. démyélinisation et blocs proximaux sur les fibres sensitives.

47. Outils diagnostiques neuropathologiques … Polyneuropathies « axonales » chroniques sensitive, sans cause déterminée malgré bilan classique Si Atypies cliniques et/ou électrohysiologiques Recherche de mécanisme dysimmunitaire et/ou démyélinisant Techniques spécialisées (peu de laboratoire) Thérapeutique active IgIV ou corticoides si anomalies suffisantes… Retentissement clinique +++ « Teasing » ou Coupes semi-fines ME T

48. Une neuropathie sensitivedistale symétrique, sans particularité d’un patient de plus de 65 ans… Observation N° 4:

49. Patient de 69 ans, ATCD : Tuberculose pulmonaire en 1968 Cardiomyopathie depuis 1 an Electromécanicien à la retraite

50. Histoire de la maladie • Depuis 1 an et demi, ressent des sensations de froissement sous les pieds, impression de mousse, dysesthésies gênantes mais non douloureuses. Ne sent pas les chaussons qu’il porte.. • Depuis quelques semaines quelques fourmillements intermittents dans les mains • Equilibre un peu précaire, mais pas de chute. Conduit sa voiture. Marche sans aide. Bricole beaucoup. • Pas de steppage • Bon état général, pas de signe autre extra neurologique • Pas d’atcd familial de neuropathie • Le patient consulte son médecin traitant..