“L’uso off-label dei farmaci: dentro e fuori la norma ”

1. “L’uso off-label dei farmaci: dentro e fuori la norma ” L’uso off-label dei farmaci in medicina Generale. M. FIDELBO Hotel Sheraton Cannizzaro (Catania) 18 Maggio 2006 M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

2. “L’uso off-label dei farmaci: dentro e fuori la norma ” • l’impiego di farmaci non conforme a quanto previsto in scheda tecnica autorizzata dal Ministero della Salute • indicazioni, modalità di somministrazione e dosaggi differenti da quelli indicati nel foglio illustrativo. • nuove evidenze scientifiche suggeriscono un uso anche in situazioni cliniche non previste nella scheda tecnica e nel foglietto illustrativo di farmaci autorizzati dal Ministero della Salute o dall’EMEA ai sensi dell’art 8 del DL 178/1991. M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

3. Rimborsabilità dei farmaci off-label • “ Qualora non esista valida alternativa terapeutica, sono erogabili a totale carico del SSN.. I medicinali innovativi la cui commercializzazione èautorizzata in altri stati, ma non sul territorio nazionale, i medicinali non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica ed i medicinali da impiegare per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizata, inseriti in apposito elenco predisposto e periodicamente aggiornato dalla CUF ….L’onere …quantificato in 30 miliardi di lire per anno resta a a carico del SSN..”. Legge n 648, 23\123\1996 M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

4. Interrogativi • Qual è la dimensione del problema ? • Vero o falso problema ? • Qual è la dimensione del problema in Medicina Generale ? • Qualicoinvolgono Medici di Medicina Generale ? M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

5. Interrogativi • E’ una pratica illegale ? • Esistono sanzioni per tale prescrizione ? • Qual è l’organo che dovrebbe assumere provvedimenti? • I problemi sono connessi solo all’efficacia? • od anche alla sicurezza d’impiego ? • Tutte le prescrizioni fuori nota farmaceutica sono off-label ? M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

6. Qual è la dimensione del problema in Medicina Generale ? • Tutti i farmaci vengono comunque prescritti o trascritti dal MMG • Esiste una responsabilità specifica del MMG ? • La trascrizione off-label dallo specialista al MMG comporta una corresponsabilità civile e penale? M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

7. I problemi sono connessi anche … • alla lentezza burocratica con cui affronta i problemi di salute l’AIFA e l’apparato burocratico dello Stato ? ! • A delle precisazioni giunte, non solo dal Ministero della Salute, ma anche da parte di Singoli enti pubblici sanitari ( Ordini dei Medici, ASL ), con emanazioni di circolari, decreti e note, che richiamano i medici all’ottemperanza della Legge 94/1998. M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

8. Esempi di prescrizioni di farmaci off-label in Medicina Generale Prescrizione farmaci in urologia Antagonisti a1-adrenergici ( …alfuzosina, ) • Indicazioni: trattamento della sintomatologia funzionale dell’ipertrofia prostatica • Problema connesso non a tollerabilità, ma ad estensione dell’indicazione • Impiego off-label: nello stress-incontinence della donna M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

9. Esempi di prescrizioni di farmaci off-label in Medicina Generale Prescrizione farmaci in Gastroenterologia Ac ursodesossicolico Indicazioni: alterazioni quali-quantitative funzione biligenetica… per opporsi alla formazione di calcoli o per la riduzione di calcoli radiotrasparenti nella colecisti , dispepsia biliare. Impiego off-label: epatiti croniche virali M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

10. Esempi di prescrizioni di farmaci off-label in Medicina Generale Prescrizione farmaci in Gastroenterologia Ranitidina Indicazioni: esofagite da reflusso, S. Zollinger-Ellison; ulcera gastrica e duodenale a cuta ed a lungo termine Impiego off-label: Profilassi di danno da fans (Nota 1) M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

11. Esempi di prescrizioni di farmaci off-label in Medicina Generale Montelukast Asma lieve-moderata non controllata; Rinite allergica stagionale nei pazienti in cui è indicato per l’asma. Impiego off-label: Rinite allergica stagionale M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

12. Esempi di prescrizioni di farmaci off-label in Medicina Generale Nebicina Indicazioni: infezioni sostenute da germi sensibili, infez polmonari, genitourinarie,chirurgiche, ginecologiche, gastroenteriche. Trattamento topico infezioni oculari Impiego off-label: Uso per via aerosol, trattamento topico piaghe ed escoriazioni M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

13. Esempi di prescrizioni di farmaci off-label in Medicina Generale Prescrizione farmaci in Ostetricia e Ginecologia • Calcioantagonisti ( nifedipina) > tocolitico • FANS ( indometacina). • Misoprostolo ( indicato come gastroprotettore x FANS) > off-label: uterotonico e favorente la dilatazione cervicale M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

14. Esempi di prescrizioni di farmaci off-label in Medicina Generale Prescrizione farmaci in oncologia • Talidomide (indicazione: sedativo-ipnotico) > off-label: effetto angiogenetico ed antinfiammatorio in diverse patologie oncologiche e non ( mieloma multiplo, leucemia mieloide acuta,carcinoma renale, k prostata, s. Kàposi, k colonrettale, lupus, M.Wladenstrom, s. mielodisplasica, ecc..) • Taxotere, Fludarabina, Gemcitabina, ecc… M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

15. Esempi di prescrizioni di farmaci off-label in Medicina Generale Prescrizione farmaci ortopedia • Tossina botulinica ( indicazione: spasmi muscolari) > trattamento antirughe • Eparine a basso peso molecolare ( indicazione: prevenzione TVP in interventi addominali che comportano lungo allettamento ) > off-label: trattamenti ortopedici non a rischio di tale patologia ( frattura braccio, clavicola, costale M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

16. I problemi in MG sono connessi • Consenso informato del paziente • Trascrizione del MMG da prescrizione specialistica > > responsabilità medico-legale ? • Esiste un rapporto tra specialista e MMG? • Lo specialista invia informativa al MMG sull’uso in off-label ? • Può un MMG conoscere la bibliografia rispetto la prescrizione di quel singolo farmaco in off-label ? M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

17. Qual è la dimensione del problema off-label in MG? • E’ un problema clinico • burocratico • Economico ? Comporta costi maggiori ? • La prescrizione off-label comporta minore efficacia? • Comporta eventi avversi? • Gli eventi avversi sono più numerosi o più gravi ? • C’è disponibilità a valutare gli ADR da parte dei MMG o la considerano una autodenuncia per cui manca la cultura della verifica del proprio lavoro ? M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

18. Studio Sorveglianza epidemiologica popolazione pediatrica Su 9 ospedali campione Il 60% delle prescrizioni era off –label Pandolfini et al. Off label use drugs in Italy: a prospective, observational and multicentre study – Acta pediatrica, 2002,91:339-47 M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

19. Responsabilità del MMG per prescrizioni off-label • Esasperata dal ritrovarsi fra incudine e martello • Esigenza di effettuare terapia aggiornata • La necessità di una cura non altrimenti realizzabile • Responsabilità di una prescrizione non autorizzata • Conflitto con il paziente per prescrizioni dello specialista • Legge 94/1998, art 3 legittima il medico ad attuare prescrizione off-label M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

20. Sanzioni • Applicabili qualora il medico contravvengaalla legge sia prescrivendo farmaci off-label al di fuori dei vincoli, sia addossandone l’onere al SSN • “La violazione da parte del medico delle disposizioni è oggetto del procedimento disciplinare ai sensi del D.L. n 233, 13/9/1946” Legge 94/1998 M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

21. Sanzioni • D.L. n 32 , 3/03/2003, art 1, attribuisce ad un’autorità amministrativa da designare con apposito regolamento l’onere di comminare, sulla base anche della sola colpa grave, : “una sanzione amministrativa pecuniaria… ai professionisti sanitari dipendenti dal SSN i quali.. Effettuano prescrizioni farmaceutiche non pertinenti “ per tipologia o quantità con la patologia di riferimento cagionando danno alle ASL”. • comma 3: “ il provvedimento sanzionatorio deve essere comunicato al competente ordine per l’eventuale sospensione dall’esercizio della professione o per la radiazione dall’albo M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

22. Sanzioni Considerazioni • Prevale un criterio di violazione di norme economiche, senza che sia prevista una deroga rispetto le condizioni e necessità di salute del paziente ! • Il DL 32/2003, a seguito delle reazioni dei medici, non è stato convertito in legge, né reiterato. M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

23. Suprema Corte Richiama art 19 del Codice deontologico dei medici Il ricorso a terapie nuove è ammissibile soltanto nell’ ambito di sperimentazione clinica , mentre deve reputarsi riprovevole qualsiasi differente utilizzazione Rigorosa difesa dell’ortodossia terapeutica Sentenza Cassazione, Sez. unite, 19-2-97, n 1532 M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

24. Codice penale Art 43 c.p. Responsabilità .. relativa ad un danno addebitabile ad omessa o carente diligenza , perizia o prudenza, “ovvero per inosservanza di leggi , regolamenti, ordini o discipline” M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

25. Reazioni avverse da farmaci (ADE):in MEDICINA GENERALE • ADE in pazienti extraospedalieri = 27% 4 volte più elevato di quello in pazienti ospedalizzati (circa 6%); • frequenza di ADE gravi = 13% inferiore rispetto a quelli di pazienti ospedalizzati (43%); • il 39% delle ADE è evitabile o migliorabile; • farmaci maggiormente coinvolti: antidepressivi e antipertensivi. (Gandhi TK et al. N Engl J Med 2003; 348:1555-1564) A.Caputi M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

26. ADR come causa di ricovero in ospedale I farmaci cardiovascolari sono responsabili per il 50% di tutti gli accessi ospedalieri dovuti ad ADE. (Levy M, et al. Eur J Clin Pharmacol 1980; 17: 25-31.) A. Caputi M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

27. FV: monitoraggio intensivo ospedaliero (Pouyanne et al: BMJ 2000; 320; 1036) • 33 ospedali francesi per 62 dipartimenti medicina • 16 gg consecutivi (marzo-aprile 1998) • su 3137 pz ricoverati, 100 per ADR (3,19%) • cause ricovero: 27% complicanze intestinali • 9% emorragie da FANS • 13% emorragie da anticoagulanti orali • 193 farmaci causa di ricovero: • inotropi positivi (18); • antineoplastici (16) • antitrombotici (15), • antiipertensivi (15) A.Caputi M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

28. Ricoveri ospedalieri per ADR meta-analisi su 68 lavoriBeljer HJM e De Blaey CJ. Pharmacy World & Science 2002; 24:46-54 < A.Caputi M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

29. ADR da farmaci cardiovascolari ed anticoagulanti in pazienti ospedalizzati. Farmaci più frequentemente associati ad ADE • Analgesici, gli antinfettivi, i farmaci cardiovascolari, gli anticoagulanti, i sedativi e i farmaci antineoplastici. (Bates DW, et al. JAMA 1995; 274: 29-34; Classen C, et al. JAMA 1991; 266: 2847-2851) • Nitrati, digossina, propranololo, eparina, warfarina, antipertensivi e antiaritmici insieme causano il 48.5% di ADE. (Steel K, et al. N Engl J Med 1981; 304: 638-642.)< A.Caputi M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

30. ADR da farmaci cardiovascolari ed anticoagulanti in pazienti ospedalizzati. Dall'esame dei dati, emerge che i pazienti del gruppo ADE hanno: • età più elevata; • un periodo di degenza più lungo di circa 2 giorni; • una maggiore incidenza di allergia; • una frequenza maggiore di ipertensione e di fibrillazione atriale; • livelli significativamente più elevati di urea; (Levy M, et al. Eur J Clin Pharmacol 1980; 17: 25-31.) M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

31. Quale aggiornamento, quale formazione (knowledge management) ? Per mantenersi aggiornati sono necessarie 3 strategie basate sulla EBM ( Davis DA ) : • Autoaddestramento alla pratica della EBM • Ricerca ed applicazione della EBM effettuata da altri • Adozione di protocolli terapeutici di EBM M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

32. Quale aggiornamento, quale formazione (knowledge management) ? • Docenti di medicina dispongono solo di 2 ore \settimana. • Libri di testo superati, senza metodologia clinica, e non sempre attenti all’EBM . • Disparità fra problema clinico e risposta. • Disparità fra tempo e quantità di letture. • “Un MMG dovrebbe studiare 19 articoli originali al giorno, 365 giorni l’anno per mantenersi aggiornato”. (Davidoff ). M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )

33. PROPOSTE • Formare i MMG alla ricerca come cultura della verifica del proprio lavoro . • Coordinamento fra Farmacovigilanza, Università, società scientifiche specialistiche e dei Medici di Medicina Generale > > formazione-sorveglianza • Tavoli dell’appropriatezza prescrittiva della ASL organo sanzionatorio ? M.FIDELBO - Presidente sez Catania Società Italiana Medicina Generale (SIMG )