Iñaki Pérez Senior Statistician Servei de Malalties Infeccioses Hospital Clínic de Barcelona

1. Pre-especificación del análisis estadístico. Definición de las distintas poblaciones de análisis. Análisis por protocolo, Análisis por Intención de tratar y análisis por intención de tratar modificado Iñaki Pérez Senior Statistician Servei de Malalties Infeccioses Hospital Clínic de Barcelona

2. Índice • Introducción • Poblaciones • Intención de tratar • Por protocolo • Seguridad • Papel de las diferentes poblaciones • Datos faltantes (Missing data) • Ejemplos • Conclusiones

3. Introducción Proceso de selección de los sujetos Población General Expuesta a tto. Pre-selección Evaluada Criterios de Inclusion /Exclusión Reclutada No Abandono Randomización Adhesión al protocolo Fallo Screening Tratamiento Pre-Randomización Post-Randomización

4. La población para el análisis estadístico estaría constituida por todos los sujetos aleatorizados Introducción Poblaciones de análisis • Si todos los sujetos aleatorizados • Cumplieran todos los criterios de inclusión • Siguieran todos los procedimientos del protocolo sin pérdidas de seguimiento • Tuvieran todos los datos completos

5. Introducción Evolución de los sujetos Sin embargo, en muchos EECC un número más o menos grande de sujetos que han sido aleatorizados y asignados a un tratamiento presentan durante la fase experimental: • Violaciones de los criterios de inclusión y exclusión. • Diagnósticos incorrectos. • Incorrecta asignación al tratamiento. • Uso de medicación(es) concomitante(s) prohibida(s). • Insuficiente observancia del tratamiento • No finalización del estudio, debido a: Pérdidas de seguimiento, Acontecimientos adversos, Falta de eficacia del tratamiento. • Pérdida de datos o datos erróneos (errores administrativos) • Reasignación a otro tratamiento

6. Introducción Definición de poblaciones en protocolo La exclusión del análisis estadístico de estos sujetos puede inducir a un sesgo que favorece a un grupo de tratamiento más que a otro. • Por tanto, en el protocolo se deben definir: • Las desviaciones de protocolo que definirán las poblaciones • Los grupos o poblaciones de sujetos que se van a incluir en el(los) análisis principal(es) • El tratamiento de los datos faltantes (missing data) • Las poblaciones a definir son : • Grupo completo de análisis (Full Analysis Set) • Población Intención de Tratar, ITT • Grupo de análisis por protocolo (Per Protocol Set) • Población Por Protocolo, PP • Seguridad

7. PP Población ITT Población de seguridad Población aleatorizada Poblaciones Definición de poblaciones Toma de medicación Mínima valoración eficacia Desviaciones de protocolo

8. Introducción Definición de poblaciones según fase • Fases Iniciales: estudios exploratorios. • Objetivo: Maximizar la posibilidad de detectar un efecto. • Criterios de selección muy restrictivos. • Pequeño subgrupo de la población diana final. • Fases Finales: estudios confirmatorios • Objetivo: Evaluación definitiva para extrapolar a población general. • Criterios de definición amplios. • Población similar a población diana.

9. Poblaciones Población de Intención de Tratar (ITT) (1) Definición : Grupo de sujetos constituido por todos los sujetos aleatorizados Los sujetos aleatorizados se pueden excluir de la Población ITT únicamente bajo muy concretas circunstancias. • Objetivo : • Minimizar sesgos de selección de la población • Maximizar la similitud con la práctica general

10. Poblaciones Población ITT (2) • La Población ITT es el grupo de sujetos que más se acerca al ideal del principio de intención de tratar (intention-to-treat principle, ITT) de incluir en el análisis a todos los sujetos aleatorizados • Principio de intención de tratar (ITT principle): Este principio implica que los sujetos asignados (aleatorizados) a un grupo de tratamiento deberían ser seguidos, evaluados y analizados como miembros de este grupo, con independencia de su observancia al tratamiento planeado

11. Poblaciones Población ITT (3): exclusiones aceptadas • Criterios de elegibilidad • La detección de las violaciones de elegibilidad puede ser objetiva • Todos los sujetos fueron sometidos al mismo escrutinio para la eligibilidad • Todas las violaciones que afecten a un mismo criterio son excluidas • No exposición al tratamiento • Si el inicio a la exposición al tratamiento no depende del hecho de conocer el tratamiento asignado • Falta de datos post-randomización

12. Poblaciones Población por Protocolo (PP) (1) • Definición: • Subgrupo de sujetos de la Población Intención de Tratar (Full Analysis Set) que más han cumplido los procedimientos (normas) especificados en el protocolo y que está caracterizado por criterios como los siguientes: • cumplimiento de una mínima exposición al régimen de tratamiento • disponibilidad de valores de la(s) variable(s) principal(es) • ausencia de violaciones mayores del protocolo, incluyendo los criterios de selección

13. Poblaciones Población por Protocolo (PP) (2) Objetivos : • Maximizar la oportunidad para un nuevo tratamiento de mostrar eficacia y refleja más fielmente el modelo científico estudiado • El test de hipótesis y la estimación de la magnitud del efecto pueden no ser conservadoras: el sesgo puede ser grande • Otros nombres: Casos válidos, Muestra de sujetos evaluables, Muestra de eficacia

14. Poblaciones Población PP (3): violaciones de protocolo • Errores en la asignación del tratamiento • El uso de medicación excluida • Baja observancia del tratamiento • Pérdidas de seguimiento • Missing Data (datos faltantes) • Se deben estudiar las frecuencias de aparición de estos problemas entre los grupos de tratamiento, así como el momento en el que ocurren

15. Poblaciones Población de Seguridad Definición Todos los sujetos aleatorizados que hayan tomado una dosis de medicación del estudio

16. Elaboración Protocolo Diseño CRD Plan de análisis Estadístico (PAE) ó Database Lock Report (DBLR) y Durante la reunión de Cierre de base de datos Recogida y gestión de datos Base de datos definitiva Informe estadístico Informe clínico Poblaciones Definición de poblaciones Planificación clínica

17. Poblaciones Papel de las diferentes poblaciones (1) • Estudios confirmatorios (pivotales): • Poblaciones: ITT y PP • Comparar y discutir los resultados de los dos análisis • Cuando los resultados del análisis de las dos poblaciones son similares, se incrementa la confianza (robustez) en los resultados del estudio • La exclusión de una proporción substancial de sujetos de la población PP, puede poner en duda la validez del estudio

18. Poblaciones Papel de las diferentes poblaciones (2) • Estudios de superioridad • La población ITT se utiliza en el análisis primario o principal, debido a que tiende a evitar las estimaciones sobre-optimistas de eficacia, ya que la inclusión de los no cumplidores, generalmente, disminuye la estimación del efecto del tratamiento • La población PP se utiliza como análisis de sensibilidad (generalmente para la(s) variable(s) principal(es)) • Estudios de equivalencia o no-inferioridad • La utilización de la población ITT es, en general, no conservadora y su papel se debería considerar con mucho cuidado • Se recomienda, analizar las dos poblaciones (ITT y PP) y comparar los resultados pero focalizando los resultados en la población de PP

19. Poblaciones Papel de las diferentes poblaciones (3) En resumen :

20. Poblaciones Papel de las diferentes poblaciones (3)

21. DATOS FALTANTES (MISSING DATA) Introducción Poblaciones Datos faltantes (Missing data) Ejemplos Conclusiones

22. Datos faltantes (missing data) Datos faltantes (missing data)(1) • ¿Qué son los datos faltantes? ¡¡¡¡¡ Casillas vacías en los CRDs!!! • Viola el principio de la estricto principio de la ITT • La posibles causas son, por ejemplo : • Pérdida de seguimiento • Fracaso o éxito terapéutico • Acontecimiento adverso • Traslado del sujeto • No todas las razones de abandono están relacionadas con el tratamiento

23. Datos faltantes (missing data) Datos faltantes (missing data) (2) • Afectando a : • Solo un dato • Varios datos en una visita • Toda una visita • Varias visitas • Toda una variable • Todas las visitas tras la inclusión

24. Datos faltantes (missing data) Datos faltantes (missing data) (3) • Por qué son un problema? Potencial fuente de sesgos en el análisis • Tanto mayor cuanto mayor la proporción de datos afectados • Tanto más sesgo cuanto menos aleatorios • Tanta más interferencia cuanto más relacionados con el tratamiento • Impide la ITT

25. Datos faltantes (missing data) Datos faltantes : métodos de tratamiento (1) • No tratar los datos faltantes • Utilizar únicamente los valores disponibles (Available Data Only, ADO/Complete case analysis) • Útil para el análisis de sensibilidad • Imputación • Derivación de valores • Last Observation Carried Forward (LOCF) • Basal Observation Carried Forward (BOCF) • Best or worst case imputation • Estimación de valores • Media de la serie • Mediana de la serie • Tendencia lineal • Imputación múltiple

26. Randomización Inicio del tratamiento Datos faltantes (missing data) Datos faltantes : métodos de tratamiento (2) Sujetos con valores missing en la variable de eficacia

27. Randomización Inicio del tratamiento Datos faltantes (missing data) Datos faltantes : métodos de tratamiento (3) Se aplica el método LOCF (Last Observation Carried Forward)

28. Randomización Inicio del tratamiento Datos faltantes (missing data) Datos faltantes : métodos de tratamiento (4) Se aplica el método BOCF (Basal Observation Carried Forward)

29. EJEMPLOS Introducción Poblaciones Datos faltantes (Missing data) Ejemplos Conclusiones

30. Ejemplos Ejemplo 1 : Descripción de poblaciones (1) Distribución de pacientes en revisión en ciego :

31. Ejemplos Ejemplo 1 : Descripción de poblaciones (2) Distribución de pacientes en revisión en ciego en el informe estadístico:

32. Ejemplos Ejemplo 2 : Descripción de poblaciones (1) Distribución de pacientes :

33. Ejemplos Ejemplo 2 : Descripción de poblaciones (2) Distribución de pacientes : Patients withdrawing before treatment Patients without Baseline VA • No Major Protocol Violation • E.g., Cataract • E.g., Only a Baseline VA

34. Ejemplos Ejemplo 3 : Incorrecto uso de poblaciones (1) Diseño • Cirugía vs Tratamiento Médico en estenosis carotidea bilateral (Sackket et al., 1985) • Variable principal: Número de pacientes que presenten TIA, ACV o muerte • Distribución de los pacientes: • Pacientes aleatorizados: 167 • Tratamiento quirúrgico: 94 • Tratamiento médico: 73 • Pacientes que no completaron el estudio debido a ACV en las fases iniciales de hospitalización: • Tratamiento médico: 1 paciente • Tratamiento quirúrgico : 15 pacientes

35. Ejemplos Ejemplo 3 : Incorrecto uso de poblaciones (2) Primer análisis que se realiza : • Población Por Protocolo (PP): Pacientes que hayan completado el estudio • Análisis • Tratamiento quirúrgico: 43 / (94 - 15) = 43 / 79 = 54% • Tratamiento médico: 53 / (73 - 1) = 53 / 72 = 74% • Reducción del riesgo: 27%, p = 0.02

36. Ejemplos Ejemplo 2 : Incorrecto uso de poblaciones (3) El análisis definitivo queda de la siguiente forma : • Población Intención de Tratar (ITT): Todos los pacientes aleatorizados • Análisis • Tratamiento quirúrgico: 58 / 94 = 62% • Tratamiento médico: 54 / 73 = 74% • Reducción del riesgo: 18%, p = 0.09 Conclusiones:  La población correcta de análisis es la ITT  El tratamiento quirúrgico no ha demostrado ser significativamente superior al tratamiento médico

37. CONCLUSIONES Introducción Poblaciones Datos faltantes (Missing data) Ejemplos Conclusiones

38. Conclusiones • Definir claramente en el protocolo las poblaciones de análisis y el tratamiento de los datos faltantes • Establecer las definiciones en función de: • Objetivos • Características • Diseño • Justificar detalladamente, antes de abrir los códigos de randomización, las exclusiones de las poblaciones ITT, PP y seguridad (Blind Data Review Meeting, BDRM) • Evitar los datos perdidos y utilizar diseños que minimicen la falta de información